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如果你关注基因组学的发展，就会注意到，人每个基因组的成本在1000美元附近已经徘徊好多年了。每次测序技术的进步带来成本的大幅下降都将无限开启人们对于基因医学未来的美好憧憬。今天，一家隐身公司横空出世，直接带来了100美元基因组。如它的名字寓意一样，Ultima Genomics（以下简写UG），终极基因组学？！UG自2016年创立以来，一直处于隐形模式，看不到太多公开信息。就在今天，公司联合合作伙伴发表了4篇预印本文章，并推出了自己的网站。于是得以窥见公司的基本情况和其测序技术路线。UG现有350名员工，自创立以来稳步发展。从工程、生化、应用到商务，UG已经吸引组建了一支很有竞争力的团队。UG的CEO Gilad Almogy 在半导体制造领域工作多年，这一独特的行业经验直接为UG带来了实现1美元/Gb的独特工程设计（直接使用硅晶片，在晶圆基板上进行图案化，摆脱了传统流通池的设计）。UG的CSO Doron Lipson 之前是 Helicos 和 Foundation Medicine 团队的核心员，因此在构建测序平台和大规模应用方面拥有丰富的经验。而CTO Mark Pratt是Solexa 基因组分析仪的首席工程师，并在收购后在 Illumina 启动了 HiSeq 2000 计划，领导了后续 MiSeq、HiSeqX 和其他平台的工程研究。UG迄今已从包括 General Atlantic、Andreessen Horowitz、D1 Capital、Khosla Ventures、Lightspeed、 Marius Nacht、aMoon、Playground Global 和 Founders Fund在内的知名投资者筹集了约6 亿美元的资金。这要感谢UG的CFO David Peoples，他在加入UG前担任J.P. Morgan的董事总经理，在生命科学工具和诊断领域的投资人脉交际颇广。UG高通量低成本测序的核心得益于其独特的开放式流体和光学设计，直接使用200 毫米硅晶圆作为“开放式流通池”，再辅以微米级的图案化，以附着结合乳液PCR产生的测序珠子。而流体是通过晶圆中心的喷嘴将试剂分配到旋转的晶片上来实现的（离心力可将试剂快速均匀分布）。通过使用开放的基板，创建了大型反应表面，同时避免使用昂贵的流通池和复杂的流体系统，同时可以零串扰并实现大表面的超高速扫描。参见UG发表的biorxv文章：doi.org/10.1101/2022.05.29.493900
而UG测序的另一个核心就是其独特的化学体系，结合了传统可逆终止SBS 和非标记天然核苷酸掺入测序两种方法的优势，在测序循环中使用4色单碱基（天然核苷酸+标记核苷酸）的混合物，其中包含少量 (<20%) 荧光标记、未终止的核苷酸和大多数未标记的未终止（天然）核苷酸。因此称之为mostly natural SBS（貌似天然SBS）。由此得到的合成 DNA 大部分未经修饰，基于每个荧光标记产生的数百个光子，可以通过高信噪比的光学扫描在反应终点有效地测量掺入的碱基。事实上，UG使用了机载的GPU通过深度卷积神经网络 (CNN) 将原始信号转换为序列读取。▲ 扫描上方二维码查看建设者在“基数健造”发表的详细技术介绍基于此，UG公司推出了自己的测序仪UG 100™（但还未正式商业发布）。在今天发表的四篇预印本文章中，其中一个bioRxiv文章总结了其技术路线。另外三个预印本文章，分别描述了UG100在生成围绕结直肠腺癌的巨大甲基化测序数据集（与斯坦福大学基因组学和个性化医学中心的Michael Snyder实验室合作）、巨大的 Perturb-Seq 数据集（与怀特黑德研究所的Jonathan Weissman团队）和大规模单细胞 RNA-Seq（与Broad 研究所的Joshua Levin和Aviv Regev合作）的应用。除了合作的重磅KOL之外，这些机构也都是UG的早期访问试点。UG在文章中报告每次运行能产生约 100 亿次读取，实现300-400bp的读长，每次运行的时间不到 20 小时，并且Q30 >85%，实现价格为 1 美元/Gb。除了在标准瓶中基因组 (GIAB)参考样本上建立了基准测序和种系变异检出性能之外，还生成 200 多个WGS数据（先前表征过的基因组）来展示可扩展的工作流程。从发表的性能指标来看，UG测序提供了不错的可比的数据质量。UG暂时还未公布产品发布时间表，但会在接下来的AGBT大会上展示更多测试结果，预期这离产品推出上市也不远了。100美元基因组悄然而至，从此用户不需要在研究或者开发中因为资金或者成本的顾虑而瞻前顾后，不需要再在测序深度、质量、成本之间来回权衡。或许，这也将加速推动基因组诊断纳入标准护理，那我们离基因组医学的未来就又近了一步。
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参考：
https://www.ultimagenomics.com/
https://doi.org/10.1101/2022.05.29.493900
https://doi.org/10.1101/2022.05.30.494076
https://doi.org/10.1101/2022.05.29.493705
https://doi.org/10.1101/2021.12.16.473013
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