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[含焦量5.0]Omicron与艾滋病……到底是啥恩怨?

拍老师 拍照稀烂的焦虑怪 2022-01-03

话说,昨天的文章被人搞了,

正在申诉中,

先临时换一篇吧,

随手脱稿打的字,

可能行文有点乱,

请各位别在意,

顺便多谢后台各位关心慰问,

没啥大问题。


昨天发的那篇,各位如果感兴趣,可以移步知乎,

传送门:

https://www.zhihu.com/question/501882515/answer/2245439133

或者耐心等到公众号这边搞定之后重发吧~




这里顺便再吐几句槽。

这个号为啥不开评论?

主要原因在于,

长期有某些小号过来骂街,过来搞事~

评论区没有了,还专门在后台留言开骂。


咱不就是随手贩卖了一丢丢大家本来就应该有的焦虑,

挡了某些共存派的道吗?

这深仇大怨啊,真是让人服气。


抱怨完毕,下面进入八卦环节正文



这几天后台有几位朋友留言,

想让咱批判批判下面这种一眼看上去就是标题党的新闻~


——类似这样:


“艾滋病患体内进化而来”……


首先,作为大众媒体,

标题这样取,不问可知,

目的显然是博眼球。


但是很可惜,

这次标题党们可能误打误撞命中靶心了……

Omicron的诞生,

它真有可能跟艾滋病人有关联。


这里咱得先声明一下,

某个变异株,它到底是啥起源,

绝大多数时候都是很难回溯清楚的,

所以不管是围观群众,还是高阶大佬,

讨论来讨论去,其实都没法实锤。

并且高阶大佬们的盲猜吧,

有时候比围观群众们更天马行空……


——比如说,请品鉴:


↑ 巨咖们正在推特搞头脑风暴呢(现场直播既视感)~

(注:Florian Krammer老师是纽约西奈山医学院病毒学家,当初的流感疫苗大佬;Andrew Rambaut是爱丁堡大学病毒学家,Pango Team扛把子;Sergei Pond是天普大学遗传学家,微生物演化选择压力领域大佬)


各种神奇猜想齐飞,

  • 比如各种花式重组……

  • 比如共感染+长期感染……

  • 比如跨物种传播+回传……

怎么奔放怎么来~

这你们敢信?


不过吧,虽然大佬们猜来猜去,各种天马行空,

但他们提出来的很多种假说,

都涉及到一个概念——长期感染(persisitent infection);

或者在不同的语境下也可以叫“单宿主体内演化”(intra-host evolution)~

其实都是差不多的意思~


那么为啥诸位大佬都倾向于考虑长期感染呢?

最直观的原因是在于这货的演化树~


——请品鉴:

↑ 箭头指着的那根演化树的分枝,特别的长,

所以它的黑话很平易近人,就叫“long branch”,

各位请看横轴,度量单位是突变数量~

所以在这个演化树上面,

枝条越长,则相当于突变越多。

而我们已经知道,病毒的内在突变速率是固定的,

所以突变越多,通常也就意味着需要花费的时间越长。


一句话解释:时间长到一定程度之后,那自然就算长期感染了……(这句划掉)


详细版的解释其实是这样的:

新冠病毒感染症的病程发展有一定规律,

一般在感染后的十天左右,体内病毒就被免疫系统给赶尽杀绝了,

这种感染十天就转阴的感染模式,我们通常称之为“急性感染”,

而跟急性感染对应的概念,就是迟迟没法转阴的所谓“长期感染”。

以前咱已经提到过

急性感染之所以能在十天左右清除病毒,

主要靠的是自身免疫系统给力,

那么相对来说,长期感染之所以能够存在,

前提条件就是自身免疫系统不给力,

或者也可以换种说法——

病例处于免疫缺陷状态。




所以情况就很清楚了。

对于南非而言,或者说对于全世界而言,

什么才是导致广大人群陷入免疫缺陷状态最大的罪魁祸首?


——请品鉴:

↑ 以上是南非各省HIV感染流行率。
动不动就20%+可还行?
南非统共六千来万人口吧,
这20%左右都HIV阳性,四舍五入之后就是一千万出头的免疫缺陷大军~
各位你们品品……



另外一个原因在于,
免疫缺陷就是个大箩筐,
啥玩意儿都能往里面装。
比如说,有的人免疫缺陷是因为IgA缺乏,
有的人免疫缺陷是因为IgG太少,
有的人免疫缺陷是因为干扰素不正常,
有的人免疫缺陷是因为抗原递呈功能有问题,
有的人免疫缺陷是因为CD8+耗竭,
还有的人免疫缺陷则是因为CD4+计数低……

总之,不同类型的免疫缺陷,
其实对病毒急性感染期的影响还不完全相同~
但免疫学的玩意儿,
实在不容易用人话掰扯明白……
所以各位就直接记住一个结论吧:

CD4+太少,真的会导致新冠病毒长期感染。

领域内的朋友可以进一步参考耶鲁女神岩崎老师之前搞的某小鼠试验结果:

——请品鉴:

围观群众可以直接跳过这一部分……
免疫学的东西,很难用大白话讲清楚
记住个结论就行



下面咱换个方向,
简单说说为啥长期感染会有利于病毒演化出一大堆阴间突变…

大伙儿想必明白,突变是病毒的固有属性,
只要病毒发生复制,就一定会突变。
但突变的方向是随机的,
并不会总是朝着阴间的方向发展~
决定突变方向的要素只有一个,那就是选择压力。

所谓选择压力,
归根结底就是一种不配合就会死的生存压力~
只有服从选择压力的突变才有可能苟活,
不服从选择压力的突变统统只能去死…
或者有一个形象的比喻,可以把选择压力看成是瓶颈,

——请品鉴:

在经过瓶颈的时候,
只有少数的突变有机会保留,
其他大部分都要被淘汰。

现在让咱站在病毒的视角来看,
对于正常的新冠病毒感染来说,
每10天左右就要被宿主免疫系统清除的命运,正是一个躲不掉的瓶颈~
只有在这10天左右窗口期内成功跳槽到下一位宿主呼吸道里的病毒,
才是成功通过瓶颈的病毒~
之后才有机会重新开盘,进行下一轮突变修炼。

然而这个10天换一次宿主的残酷选择压,
对于免疫缺陷状态下的长期感染者来说,并不存在。
于是病毒们才有可能安心憋大招。



为啥叫憋大招呢?

一个原因在于,
同样的突变位点,
最后能变成啥玩意儿,
几率是完全不一样的。
比如同样的刺突蛋白E484这个位点,
变成E484K的概率就远远高于E484A。
这种难度差异是内生的,
大致来说就是这么一种造型,

——请品鉴:


当然,上图各位不用看懂,
各位只需要有个粗略印象:
对于新冠病毒(以及其他所有病毒)而言,
在核酸层面上,
A变C、A变G、A变U、C变A、C变G、C变U……等等各种变变变,
其实难易程度天生就是不一样的,
最终体现在氨基酸残基层面上的效果,
就是某些突变比另一些难以实现,
需要更长时间或者更大的选择压力去憋。

然后,憋大招这一比喻,
更大的意义在于,
突变和突变带来的功能增益/减益,
并不是孤立的一一对应关系。
不同的突变组合起来,有可能发生意想不到的额外加成。
(可以想象成《暗黑破坏神》里面的符文之语)
比如说,请看下面这篇Nature大作~

——请品鉴:


↑ 如上图,纵轴是受体亲和度(Kd值越低则亲和度越高),
横轴是几种不同突变或突变组合~
在体外试验当中,
不同的突变表现出的ACE2受体亲和程度(receptor affinity)有天差地别,
比如说单个N501Y的受体亲和度差不多400Kd出头,
而N501Y+Q498R的受体亲和度瞬间飙升到了不到100Kd……
这你们敢信?

哦对了,咱不妨顺便对照一下Omicron的刺突蛋白突变列表呗,

——请品鉴:



N501Y+Q498R,惊不惊喜意不意外?

所以情况就是这么一种情况,
每一种突变都是需要憋的,
突变组合(由于上位效应的存在)更是需要用力憋才憋得出来……
在这种意义上,

长期感染者正是病毒憋大招最好的练功房

并且吧,上面那个Nature大作,
只验证了两三个突变相互搭配组成的符文之语,
再多就完全无能为力了……
而Omicron有30多个刺突蛋白突变,
互相之间能搭配出什么豪华逆天的符文之语没人知道~
并且我们甚至不能肯定,
是不是同一个蛋白上的突变才能组成符文之语……



还没完呢。
前面我们提到了,
决定突变的是选择压力。
而长期感染者体内,
其实并不是完全没有选择压力……
特别是因HIV感染导致CD4+细胞计数过低的这类长期感染者吧,
他们体内其实还是有一丢丢中和抗体的选择压力,
但偏偏没有足够的CD4+帮忙,
只凭这一丢丢中和抗体并不足以把病毒搞死,
于是局面就尴尬了
这就相当于在病毒潜心修炼憋大招的过程中,
还有一群打手给它们当陪练……



更尴尬的是,现在咱还有了单克隆抗体类药物……
这玩意儿和免疫缺陷感染者搭配,
堪称催生阴间变异株的神器~

原因在于,单克隆抗体具有超强的中和抗体免疫功效,
换句话说就是超强的中和抗体选择压力~
在正常人身上,单抗一用,病毒通通死光,万事大吉~
但在免疫缺陷感染者身上,
单抗的效果说不定就得打折扣……
万一没把病毒搞死,剩下的漏网之鱼,
就很有可能是经历了超级选择瓶颈洗礼的大怪物~

当然,咱完全没有黑单抗药物的意思,
更不是说免疫缺陷人群不该用单抗~
咱的意思是想说,
单抗当然是非常有用的药物,
但既然要上单抗,
就一定要做好防止院内感染的万全准备…
千万要避免发生打完单抗病毒却没消灭干净,最后还传染他人的糗事儿。

这就是为啥,咱一直说佛罗里达州那种大规模滥用单抗,
本质是在为批量制造超级病毒打基础……

——请品鉴:

惊不惊喜意不意外?



最后,为啥我们说这玩意儿的诞生跟艾滋病相关,
还有一个没法讲道理的原因,
因为我们见多了HIV病人长期感染新冠病毒后的突变长啥样儿……

或者说,有那么几个特别显眼的突变,
几乎只在长期感染者身上出现,

在外面很难有机会遇见~


——比如:


↑ 这是南非某个持续感染210天的HIV携带者的新冠病毒突变情况,纵轴是天数,横轴是突变位点。
注意咱框出来的这个刺突蛋白D796Y突变,
再对照上面Omicron的突变列表……

——再比如:

 这是加州某个持续感染大半年的HIV携带者,在2021年9月16日检测时的新冠病毒突变情况。
注意红框部分,
再对照上面Omicron的突变列表……

所以情况就是这么一种情况。
突变列表刷多了,一看到某些特定的突变,
比如说上面提到的刺突蛋白N440D/K、G496S、Q493R、Q498R、D796Y等,
第一反应就是HIV携带者持续感染新冠病毒,
无他,手熟尔。



说了这么多,还是声明一下吧,
咱完全不歧视各位HIV携带者,
更没有煽动恐艾的意图。
大道理咱说不清楚
还是直接搬运高情商大佬的观点得了。

——请品鉴:

↑ 这是昨天海德堡大学Moritz Gerstung大佬新鲜发出的倡议。
没时间翻译了,简单复述一下吧~
简单来说,Gerstung老师先是科普了阴间突变和免疫缺陷病例长期感染(包括HIV携带者长期感染)的关联性,
然后进一步号召:
Nobody is safe until everyone is safe.
全球防疫合作应该包括向南非等地区提供HIV抗病毒药物,
这样才能有效遏制将来更多阴间变异株冒头。
关于这个问题,我完全赞同Moritz老师的观点。



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