AHS指南精读：丛集性头痛的治疗

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丛集性头痛的治疗：

美国头痛学会循证医学指南

前几天，医脉通小编将该指南中的表格内容进行了重点整理（点击查看），接下来，小编将指南的全部内容呈现给大家，希望能对大家有所帮助~

头痛家族中最为常见的CH是一种三叉神经自发性头痛，人群中患病率为1/1000。由于其疼痛剧烈、高频发作、且伴发自主神经系症状等，CH被认为是原发性头痛障碍中最为严重的类型。此外，相当一部分比例的CH患者为慢性病程，以持续发作、短暂缓解、药物难治性为特征。数据提示CH不易识别，易被漏诊或误诊。此外，令人失望的是，目前有终止或预防CH发作的有效措施，而CH的患者常并未得到最佳治疗。而根据指南治疗CH会有较好的结果。

此系统性回顾的综述旨在为CH的预防及终止提供循证医学证据。为此，我们对2010年美国神经病学学会（AAN）颁布的系统性综述作一更新。美国头痛协会（AHS）指南提供了最新的可用数据，也包括了非药物性治疗。同ANN颁布的系统性综述，这篇指南旨在回答如下临床问题：

➤ 1、在CH急性发作期哪些治疗有效？

➤ 2、哪些措施可降低CH的发作频率？

1、哪些措施能有效减轻CH症状，并终止其发作？

自2010年AAN综述以来，急性期如舒马曲坦、佐米曲坦、吸氧、奥曲肽、双氢麦角胺、强的松、可卡因/利多卡因或生长抑素等治疗措施的有效性及安全性方面，并没有新的随机对照双盲实验予以研究。因此，对于这些药物的评价及治疗推荐同2010年AAN综述。

蝶腭神经节刺激术治疗急性期CH可检索到新的随机对照双盲实验数据。

蝶腭神经节刺激术——在一项I类研究中，外科植入蝶腭神经节刺激器后的28例慢性CH患者随机分为完全刺激、不完全刺激及假刺激三组。完全刺激组的患者其参数根据个体进行滴定。急性疼痛患者15分钟内缓解的比例在完全刺激组为67.1%，而假刺激组比例为7.4%（P < 0.0001）。设备/程序相关性不良发生率为15.6%，包括三个接头的调整和两个设备的更换。大部分的病人（81%）出现上颌神经分布区的感觉缺失，其中一患者出现该区的持续性感觉异常。同时，亦有感染（6.3%），轻度面瘫（6.3%）以及上颌窦漏（6.3%）等的情况报道。

2、哪些措施可降低CH发作频率？

自2010年AAN循证医学指南颁布以来，没有新的随机对照双盲实验对预防性治疗措施（如civamide、丙戊酸钠、舒马曲坦、褪黑素、维拉帕米、锂、米索前列醇、高压氧、辣椒素、硝酸盐、强的松等）的有效性及安全性作进一步研究。因此，对于这些药物的评价及治疗推荐同2010年AAN指南。关于华法林、夫罗曲坦、坎地沙坦、西咪替丁/氯苯那敏、枕骨下激素注射及深部脑刺激可检索到新的随机对照双盲实验数据。

华法林——在一项II类交叉对照试验中，34例华法林治疗的慢性CH患者，在12周中维持其国际标准化比值（INR）为1.5-1.9，以评价华法林疗效。经意向治疗分析，在应用华法林阶段，治疗4周后50%患者得到缓解，而在安慰剂阶段仅11.8%患者缓解（P=0.004），其相对危险度(RR)为0.57，绝对危险度(AR)下降0.38（95% CI 0.18-0.58）,以及需要治疗量为2.6（95% CI 1.7-5.5）。没有出现严重不良反应； 5.9%出现鼻出血，5.9%出现皮肤淤青，均为在服用华法林期间，没有统计学意义（P=0.113）。

夫罗曲坦——在一项III类平行对照研究中，夫罗曲坦（5mg/天）预防性治疗发作性CH，由于仅10例患者完成了该试验，并未达到其征集目标。夫罗曲坦治疗组每周发作频率略高于安慰剂组（分别为14.1、10.1），无统计学差异（P=0.6095）。在治疗组没有不良事件，在安慰剂组有6例不良事件，但具体未见报道。

坎地沙坦——在一项II类平行对照研究中，32例患者完成了坎地沙坦（第1周16mg/天、后2周32mg/天）预防性治疗发作性CH的试验。该研究未达到预期的主要终点，第3周较第1周的每周发作频率减少均值在治疗组和安慰剂组从分别为8.76±9.12和6.26±8.71（减少率分别为61%、38%，P=0.38）。该实验的中途退出率为20%，没有意向治疗分析被报道。该数据时间特性的分析（精确Poisson检验）有显著性差异( P < .0001)，但是在post-hoc分析中显示。只有轻微的不良事件被报道，在坎地沙坦组及安慰剂组中发生率接近（分别为47.4%、38.5%, P =0.73）。最常见的不良反应为直立性反应或头晕（坎地沙坦组中4例及安慰剂组中0例）以及疲倦（坎地沙坦组中8例及安慰剂组中3例）。

西咪替丁/ 氯苯那敏——在一项III类交叉对照研究中，西咪替丁（400mg 2次/天）+ 氯苯那敏（4mg 4次/天），对照为西咪替丁、安慰剂，22例CH患者参与了该实验以评价其疗效。患者分别接受这三种治疗各1月。在西咪替丁+氯苯阿敏组，其发作频率下降≥50%（20/40），单用西咪替丁组19/40，安慰剂组19/40, 无统计学差异。7例患者出现了不良反应（4例在治疗阶段，3例安慰剂阶段），其中1例可能较严重（皮疹迁延不愈）。

枕骨下激素注射——在一项I类平行对照研究中，间隔48-72h于CH发作同侧共行3次枕骨下同剂量可的伐唑（cortivazol，3.75 mg）注射，而对照组同法同剂量注射生理盐水，以评估其对发作性和慢性CH的短程预防的疗效。该疗法在维拉帕米治疗发作性CH的起始或增量过程中应用或维持慢性CH的预防治疗。后续的辅助预防性治疗仅在初次注射15d后应用。37例患者完成了该实验，在第3次注射后第2、3、4d，95%可的伐唑组和55%对照组患者发作频率减少至≤2次/d（比值比为14.5，95%CI 1.8-116.9，P =0.012）。在第15d，作频率减少50%的比例在激素组和对照组间无差异。组间治疗30d缓解率基本相同，但可的伐唑诱导了7d-缓解率，平均比安慰剂组提早7d。在治疗30d，组间发作频率≤2次/d的比例基本相同。没有严重的不良事件，非严重不良事件的发生在可的伐唑组及对照组间基本相似（86%和64%, P=0.162），最常见的不良事件为治疗同侧的颈部疼痛及非CH性头痛。

深部脑刺激——11例慢性难治性CH患者完成了一项I类交叉对照研究，以评估单侧下丘脑深部磁刺激（频率185Hz、持续60ms）对比于假刺激组的疗效。根据个体不同以3V增幅调节电压或调至引起不良反应的阈值电压的80%。治疗期为1月，期间辅以1周洗脱时间。在开-关组，治疗效果（发作次数/周）在治疗组及假刺激组相近：0.2（95%CI -24.0～23.6）；在关-开组，疗效在治疗组和假刺激组亦相近：-2.7（95%CI -25.7～20.31）；p=0.927。有3起严重的不良事件发生：皮下感染，刺激操作前意识丧失及偏瘫，及严重的排尿性晕厥。非严重性不良事件（n=26）均较轻微，其中某些可能在实验的非盲法延伸阶段出现。不良事件的发生率在治疗组及假刺激组相近。

在此综述中，我们总结了CH急性期及预防性治疗的可靠证据，对2010年AAN颁布的系统性综述进行了更新。在CH治疗中，这篇AHS指南可用于指导选择优于安慰剂或假治疗的措施。

急性期皮下注射舒马曲坦、经鼻吸入佐米曲坦以及高压氧仍然作为A级推荐。

自2010指南以来，蝶腭神经节刺激术的研究被纳入此这版指南，并被作为B级推荐。目前，尽管研究已证实该措施的疗效，但蝶腭神经节刺激术在美国尚未应用。

对于CH的预防性及维持治疗，目前没有A级推荐。就该指南而言，枕骨下激素注射被为唯一一个经二级I类实验支持、获得A级推荐的治疗。其他自2010指南以来新出现的治疗分别被予以B级推荐（阴性研究：深部脑刺激），C级推荐（阳性研究，华法林；阴性研究：西咪替丁/氯苯那敏，坎地沙坦）或U级推荐（夫罗曲坦）。

该综述并没有对特定的CH病人提供专门的治疗推荐。此情形之下，除治疗效果的证据等级之外，很多因素如临床经验、依从性、潜在的不良事件、治疗起效时间、治疗的非侵袭性、联合用药及对既往治疗实验的反应，都影响着治疗决策。此外，花费及效益，尤其是对于程序性治疗，是尤为不一致的。一些推荐的治疗在美国尚未被应用，包括蝶腭神经节刺激术、鼻喷可卡因/利多卡因，生长抑素、可的伐唑，civamide以及下丘脑深部刺激术。由于可获得的该部分人群的临床试验缺乏，该综述同样也未推出对于儿童、怀孕或哺乳妇女或老年人CH的治疗。

尽管维拉帕米在本综述及前身中仅为C级推荐，但它却被广泛应用于CH预防性治疗的维持，更凸显了CH治疗中的证据基础及专家意见的不一致。由于枕骨下皮质类固醇注射主要作为过渡期的治疗，在美国锂（2个II类的RCTs）及维拉帕米（1个II类、1个III类的RCTs）为预防性治疗的维持措施中最具证据基础的治疗。2010年系统性综述纳入的一个研究，对比了维拉帕米和锂起到CH预防作用所需的时间，观察到维拉帕米所需较短，被认为更具优越性。该指南没有针对两种预防性治疗措施对抑制CH发作或诱导慢性CH缓解的快慢提供直接对比性的指导意见。

在临床实践中，某些预防性治疗措施具有较短的发作潜伏期，疗效约1-2周，被认为是过渡性预防治疗（即短程或桥接治疗）。过渡性治疗通常与口服预防性治疗一起应用，以期获得症状的快速改善或促使CH发作或加重时快速缓解。皮质类固醇经枕骨下神经注射或口服可能会奏效。在一个枕骨下皮质类固醇注射的研究中发现，该治疗措施在维拉帕米起始或增量时应用，同临床实践中常见现象一样。口服皮质类固醇激素如泼尼松经常被作为过渡期治疗，而且被其他指南推荐为一线或二线治疗，但其在该综述中仅被作为U级推荐。然而，目前已有一个RCT着手于研究泼尼松辅助维拉帕米治疗发作性CH的疗效，可能会强化联合治疗在过渡性和预防性治疗中的应用。

华法林是唯一一个新的具有确切疗效而被推荐的药物（C级）。该研究的理论依据来源于，偶然发现部分以其他目的服用华法林的CH患者可能获益。该研究作者猜想，服用华法林的CH患者可能获益与维生素K影响突触或神经元的代谢、下丘脑的昼夜节律及NO调节的神经性炎症相关。我们同意该作者的研究结论，他们提倡完善大数据RCTs进一步说明华法林治疗CH可能获益，并明确其最佳效果及抗凝应用时间。鉴于该药可有出血的严重不良反应，收集长期应用安全性数据也是必不可少的。因此，该治疗仅能应用于慢性难治性CH患者。与之相反，同样作为C级推荐预防性治疗的褪黑素，考虑到其潜在不良反应的范围问题，临床医师在在应用该药时可能具有更低的倾向性。

枕骨下（或枕大骨）注射长期以来被作为多种头痛障碍的治疗，而且被头痛医师们广泛应用。然而，即使在同一共识的专家中，其注射部位、注射量、成分及频率具有高度不一致性。该指南对枕骨下注射在CH的过渡性预防治疗中的应用架构了框架。在两个I类研究中，于CH疼痛的同侧行皮质类固醇（cortivazol或倍他米松）枕骨下注射（枕大神经区域）。它们的稀释液（盐水或局部麻醉剂）及注射频率不同，如一个研究采用单次注射，而另一个研究行系列注射，后者虽亦有效但应用于临床实践中较为累赘。

侵袭性及非侵袭性神经刺激术已被作为多种头痛障碍的治疗方法。我们回顾了一个I类研究发现蝶腭骨神经节刺激术在严重的CH急性期治疗较假刺激组有效，尽管这种疗法在美国并没有在临床试验之外被常规应用。我们也复习了一个I类临床试验发现下丘脑深部刺激术并未比假刺激组有效。由于缺乏RCTs，我们的系统性综述中没有纳入枕骨神经刺激术，但据报道有大于100例患者应用该方法治疗，而且已有一个前瞻性研究正在进行。作为一种侵袭性神经刺激术，其本身具有严重不良事件的风险，因此疗法仅应用于进一步临床试验或预防治疗失败的慢性CH患者。由于目前证据有限且尚无可用的药物疗效相比较的研究，非侵袭性神经功能刺激术的应用领域可能更窄。

近期报道了一个应用新型的非侵袭性迷走神经刺激器的研究。在一个慢性CH的样本群，相较于辅助刺激，它作为伴随药物标准的预防性治疗或单用安慰标准，该实验未采用盲法，因此，我们的系统性综述并未将其纳入。然而，在该研究的随机对照阶段，那些应用迷走神经刺激术的患者每周发作频率有显著性的降低，而且没有严重的设备相关性不良事件发生。为阐明非侵袭性迷走神经刺激术治疗CH的有效性及安全性，需要进一步设有对照组的盲法研究。

另一个治疗CH可能有效的神经刺激设备，在急性期或预防期治疗均存在效果。它可应用于治疗偏头痛，为多种药物治疗失败的CH治疗带来了希望。并非所有的神经刺激设备均具有该治疗灵活性，如非侵袭性迷走神经刺激术在急性发作CH治疗中并不有效，至少在慢性CH人群中如此。

其他或在别的指南中推荐、或专家共识，或在病例系列或开放性实验中被报道治疗CH有效的研究未满足该系统性综述的纳入标准，这些治疗包括二甲麦角新碱、甲基麦角新碱、氟桂利嗪、托吡酯、加巴喷丁、巴氯芬、可乐定、氯氮平、组胺硫酸盐、葛根、2-溴麦角酸、激素疗法如睾酮及氯米氛、以及侵袭性治疗如注射肉毒毒素、蝶腭神经节阻滞术和射频消融术。在做出任何明确的推荐前，需严谨设计研究其有效性和安全性的RCTs。

其他新兴的治疗CH方案正在活跃的进行中，包括针对于降钙素基因相关肽的单克隆抗体，及其他形式的可更好减少程序相关性不良事件的神经刺激术。与此同时，该疗效证据等级指南，可与其他指南一起在发作性或慢性CH的治疗中提供意见。

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