安德森癌症中心免疫学家詹姆斯•埃里森谈癌症免疫疗法
詹姆斯•埃里森
詹姆斯•P•埃里森因发现和开发了释放T细胞抵御癌症的单克隆抗体疗法被授予2015年拉斯克临床医学研究奖。
1990年代初，研究人员试图驾驭免疫系统的自然力量开发癌症疫苗来对抗异常细胞，但这种方法遇到了种种障碍。90年代中期，埃里森和其他科学家发现，一种叫做CTLA-4的蛋白质会阻止T细胞活动，而通过抑制CTLA-4蛋白质，释放出免疫系统T细胞以对抗肿瘤。
大多数黑色素瘤患者的生存期不到一年时间，这项研究导致的新疗法可使成百上千转移性黑色素瘤患者延长寿命十年。埃里森通过利用人体自身拥有的破坏恶性细胞的能力，打开了一扇全新的治疗窗口。如今，科学家正在进一步研究免疫疗法，通过阻止更多抑制免疫反应的蛋白质，探索治疗其他恶性肿瘤的途径，包括肺癌、卵巢癌和膀胱癌等。
埃里森研究的侧重点是一种叫做CTLA-4的蛋白质，这种蛋白质会抑制免疫系统T细胞的活动。埃里森发现，通过阻断CTLA-4，“释放”免疫系统中的T细胞可用来对抗肿瘤。这一发现推动了新癌症疗法的进展，其中包括对转移性黑色素瘤的免疫治疗，这种治疗方法已被证明可延长黑色素瘤患者寿命长达十年。通常情况下，转移性黑色素瘤患者的平均预期寿命只有一年。
以下是得克萨斯大学安德森癌症中心免疫治疗研究中心执行主任埃里森，就免疫治疗的未来前景与局限，接受了《科学美国人》的采访。以下为采访记录摘要。
“检查点封锁”免疫疗法
1990年代中期，您发现如果可以让某个关键的分子制动机制“靠边站”，免疫系统就能够更有效地杀死癌细胞，该项研究在免疫疗法领域内起到了开拓性的作用。请问免疫疗法与其他癌症治疗方法有什么与众不同之处？
传统癌症疗法通常是利用药物来攻击癌症突变，这是个好办法，但还是有一些尚未解决的问题，包括肿瘤产生的耐药性。
我们称之为“检查点封锁”的免疫疗法，在很多方面都与传统的癌症疗法有所不同。首先，我们让免疫系统攻击致癌作用过程本身，“检查点封锁”实际上是利用了T细胞对肿瘤细胞的影响。T细胞在细胞表面检测到突变或异质肽细胞后，会给免疫系统发出出现异常的信号——肺癌与黑色素瘤会产生成千上万的突变细胞，而承担“检查点封锁”任务的T细胞可迅速识别新出现的异常肽细胞。
与传统的化疗或放疗不同的是，T细胞是有记忆的，如果肿瘤细胞“死灰复燃”重新出现，这些T细胞就会自行调动起来对抗肿瘤。另外一个不同之处是免疫系统有较强的适应性（一种动态机制），如果肿瘤发生变化，免疫系统的反应也会相应发生改变。
1990年代中期之前已有了免疫治疗史，是吗？
是的。利用免疫系统治疗癌症的想法是1909年由保罗•埃尔利希（Paul Ehrlich）首次提出的。当时他对抗体有了一些想法，他认为免疫系统拥有的抗体可以用来消除肿瘤。问题是，哪些抗体是我们可以利用的呢？我认为“检查点封锁”的想法之所以令人兴奋，是因为这种治疗方法相对比较容易。你可以将抗体注入患者体内，然后释放出来，同时还可以结合其他许多手段配合治疗。现在是复兴免疫疗法的时候了，我想说的是，这是免疫疗法重新焕发新生，而不是新提出的想法。
有时接受免疫治疗的癌症患者，一开始时肿瘤还会增大，表明评估免疫治疗的进展是一项非常困难的工作。您认为这是免疫疗法在未来几年里要面对的最大挑战吗？
实际上不是这样的。一开始这种情况确实会引发一些担忧，因为人们会觉得肿瘤生长速度在加快。现在我们知道这是一种“假性发展”，实际是此时肿瘤上布满了许多T细胞，只要做一下切片检查就可以发现，在那上面已经找不到活着的肿瘤细胞了，它实际上是T细胞。在短时期内确实会产生一些混淆，因为以传统的治疗方法来看，肿瘤部位不断增大是治疗失败的标志。所以我们必须以两种不同的方法来评估治疗效果，一种是在不同的时间点观察肿瘤的生长情况，另一种方法是要看肿瘤细胞的总体存活率。
一些科学家认为干扰素也可以用来治疗癌症，就像单克隆抗体一样。您认为对免疫治疗的期望是否有些太高了呢？
不。我们对免疫疗法的期望并非不切实际。事实证明，我们已经治疗了5 000多名癌症患者，有的生存期已超过了十年。诚然，免疫疗法并不能治好每一位病人，但将免疫疗法结合其他治疗方案可能会更有效。免疫疗法的领域正在扩大，免疫系统是一种很强大的东西，但需要严格调控。我们所要揭示的，就是如何利用它的优势来治疗癌症。
“癌症对我家庭打击很大”
您认为有哪些特别的癌症是免疫疗法力有不逮的？或者不能将其纳入治疗方案中的？
理论上讲，我们的研究对象不是癌症治疗，所以是什么样的癌症并不重要。黑色素瘤和肺癌有大量的突变，每个细胞都有成千上万突变，这些都是免疫系统能够识别的。如果是乳腺癌、前列腺癌和肾癌等癌症，其突变量较小，药物就显得不那么有效。我们现在的任务是在治疗这类肿瘤时，找出如何让免疫系统更有效对抗少量突变的方法。有些类型的肿瘤可能对免疫疗法没有什么反应，但我可以乐观地认为，免疫疗法可以治疗大量的各种类型的癌症。
是什么引起你对科学，特别是癌症研究的兴趣的？
吸引我对科学产生兴趣是作为孩子时的一种好奇心。我喜欢解决问题，喜欢寻找事物变化的规律。我将车库变成了我的化学实验室，父亲非常支持我的兴趣。我知道他想让我成为一名医生，但我对科学更感兴趣。我还受到了一些好的老师的启发和激励，在高中暑期兴趣班中，我很幸运地有机会做了一个实验，现在看来是一个很傻的实验——我想确定某个酵母菌株需要多少铁才能达到最佳生长状态。但通过这个实验，确实让我喜爱上了科学探索和实验室工作。
我对癌症研究的特别兴趣源自于童年的不幸，我的母亲在我很小的时候就因淋巴瘤而去世。我亲眼目睹她接受放射治疗的痛苦经历，包括我的两个舅舅在经历了备受折磨的治疗后也死于癌症，一个患的是肺癌，另一个患的是黑色素瘤。我还亲眼目睹了癌症给我更多亲人带来的折磨和痛苦，最近我的哥哥死于转移性前列腺癌，我和我的其他兄弟都患有前列腺癌，但我发现得早所以没事。癌症对我的家庭造成了很大的打击。
我并没有专门去研究癌症。我想知道的是免疫系统是如何起作用的，我探研这个问题，是因为我对T细胞很感兴趣。知识不仅带给我们快乐，重要的是通过我们学到的东西去帮助更多的人。
您想对年轻的科研工作者们说些什么吗？
科学研究是很有意思的，但也是一项艰苦的工作。我觉得如果现在就让他们做一些有直接临床意义的研究，对于他们来说压力有些大。我认为他们要认真对待基础生物学研究中的一些重大问题，以及这些问题是如何影响人类健康的，而不是将所有的时间都花在试图解决某个具体问题上。我认为进行真正的基础研究是大有可为的。
是什么激励着您对免疫疗法研究的不懈努力呢？
我们知道免疫疗法可能会产生更广泛的影响，或可针对更多类型的癌症。我很乐观地相信，要不了多久，我们就将可以利用免疫疗法来治疗或至少抵御许多类型的癌症。
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