酒精类饮料致癌机制已揭示！

Original: 韩前广游溪整理世界科学 2019-06-30

观点概览

1、酒文化源远流长，还带来精神愉悦，于是大多数人都相信饮酒在于适量，适量还有益健康。

2、这一观点也曾得到一系列研究证实。例如，美国波士顿大学柯蒂斯•埃里森（Curtis Ellison）研究认为适量饮用红葡萄酒可以降低患心脏病的风险，以解释法国人的饮食、运动等生活方式并没有多健康，他们的心血管发病率却不高的事实。此后又研究团队发文证实埃里森拿着酒类行业的钱，发表文章鼓吹饮酒有益健康，这加深了人们对埃里森研究结论的怀疑。

3、一系列研究推翻少量饮酒利于健康的观念。例如，2016年3月，新西兰奥塔哥大学预防与社会医学系的珍妮•康纳（Jennie Connor）发表了一篇研究饮酒和癌症之间相关性的论文，结论是“有确凿证据表明，酒精是导致身体七个（甚至更多）部位患癌的罪魁祸首。”全球近6％的癌症死亡归结为酒精所致。

4、2018年，《自然》杂志揭示即使适量饮酒不利健康的机制：酒精在人体内的代谢产物乙醛，该成分导致DNA不稳定，易突变。当干细胞的DNA损伤会导致一些癌症发生。

5、喝酒脸红的事：我们身边许多人喝酒会脸红，就是乙醛代谢能力不足的表现。当然，脸不红，不意味着就可以随便喝。

说到喝酒，很多人第一时间想到的就是“小酌怡情，大饮伤身”。事实上，社会上对于饮酒一直都有一个公认的观点，即饮酒与健康之间存在着一种剂量关系：适量饮酒，有益健康；过量饮酒，有害健康。在中国的“酒文化”里，有人经常用“适量饮酒有益健康”的理由劝酒，酒类营销也频频强调，许多医学、营养和科普界人士也经常提到——而且，他们还真能摆出许多科学研究文献来支持这种说法，但这种说法真的靠谱吗？事实上，近年来的研究无不表明，这种说法其实对于大众极大的误导。2016年美国著名的《连线》杂志上曾刊载文章称：适量饮酒不一定对健康有好处，而2018年1月顶尖学术刊物《自然》发表的一项研究更是“一石激起千层浪”，它成功地揭示了酒精对干细胞的基因组造成损伤，有力地支持了饮酒伤身的观点，酒精无论多少都是有害健康的。

适量饮酒有益健康经得起推敲吗？

中国有句老话：“酒是粮食精，越喝越年轻；酒是长江水，越喝人越美。”长久以来，人们认为酒的生物活性成分能够缓解酒精伤害、增强人体防御功能、调节生理节奏以及预防疾病和促进康复等。而中国传统白酒采用多菌系自然堆积固态方式制曲、多维微生物固态发酵酿造和高温蒸馏工艺，在固态蒸馏过程中将产品中的风味物质进行了选择与纯化，白酒的生物活性成分之多是世界酒类之首，可以说，白酒就是从五谷杂粮中提取出来的精华。许多人因而认为，适量饮用白酒，是非常有利健康的。

无独有偶，国外也曾经有类似的说法：适量饮酒对心血管有益。这个流行的说法可以追溯到1991年。当时有人在一档电视节目中提出了一个“法国悖论”——法国人的饮食、运动等生活方式并没有多健康，他们的心血管发病率却不高。柯蒂斯•埃里森（Curtis Ellison）是美国波士顿大学的一名研究者，他给出的解释是：法国人喝葡萄酒多，葡萄酒可能有利于心血管健康。他声称自己解决了一个高校公共卫生团队争论已久的问题：适量饮酒是不是一种健康的生活方式。他说通过多年来对适量饮酒者和不饮酒者的观察研究，发现适量饮用红葡萄酒可以降低患心脏病的风险。这个说法一下子就在社会上传播开了，埃里森在演讲中宣称：每天一杯酒能改善心脏健康、延年益寿。

但2017年9月《英国医学杂志》刊登了一篇长达30年的研究成果，这项新研究得出了一个令人震惊的结论，它推翻了“少量饮酒对心脏有益”的观点，直接提出即使控制酒量，随着时间推移也会损伤大脑并削弱认知功能。牛津大学和伦敦大学的研究人员详细描述了他们从1985年开始的30年间，对550名男性和女性进行酒精摄入和认知表现的跟踪。除此之外，他们还通过核磁共振成像，分析了受测者们的大脑结构，结果发现酒精会对他们的脑白质结构和海马体的状态产生影响——不但会造成脑白质的结构的“内部混乱”，还会令右侧大脑的海马体缩小。

而为了解释“法国悖论”，各国科学家们也进行了大量研究，参与调查的人数超过百万，时间跨度长达20年。在流行病学调查领域，这可以算得上数据最丰富的研究之一。

在这些研究中，科学家们把心血管疾病发生率以及它导致的死亡率与饮酒量对比，发现“适量饮酒”的人群中二者都比完全不喝酒的人群要低。当然，喝酒比较多的人群中，这二者又升高了。而且，不仅仅是葡萄酒，啤酒和白酒也有类似的结果。

科学家们在剔除了能够想到的饮食、收入、医疗条件、锻炼身体等混杂因素之后，得到的一般结论是：“适量饮酒”对心血管健康的积极作用被夸大了，即使有也非常有限。也就是说，比起不喝酒的人，每天喝一点酒的人心血管疾病的发生率以及它导致的死亡率依然要低一些。为了解释这一现象，有学者提出了一些假说。一种是葡萄酒中含有抗氧化剂比如白藜芦醇。不过，动物试验又发现，要通过喝葡萄酒来达到白藜芦醇起作用的剂量，人非得被撑死不可！

被扭曲的酒科学

近年来，酒精研究学者不断批评这种说法。波士顿大学的奈米（Naimi）认为，埃里森的研究存在“病退者”偏差。怎么回事呢？原来研究中用来跟适度饮酒者作对比的一部分人，并不是一直都不喝酒，而是有过酗酒的经历，或者是因为生病不能喝酒，也就是说对照组里的人，身体状况本来就不太好，自然更容易生病。当奈米把以上偏差都列入考虑范围进行分析时发现，适度饮酒者的心脏确实比不饮酒者的更健康，但差异已经远远不如原来那么明显。

2014年，英国学术期刊Addiction发表了一片尖刻的社论，揭发埃里森“收受酒类行业供自由使用的科研经费”，他领导的研究团队拿着酒类行业的钱，发表文章鼓吹饮酒有益健康，这加深了人们对埃里森研究结论的怀疑。事实上，这并不是该杂志第一次揭露酒类学术界与产业界之间的暧昧关系。

埃里森广受诟病的另一点是，他认为只有酗酒的人才会得癌症，适量饮酒是没问题的，但他并没有一个明确的标准界定“适量”。奈米的观点与之针锋相对，他认为，喝酒对健康有害，即使适度饮酒，仍然会增大罹患癌症的风险。他举例说：“仅仅在美国，酒精每年导致近20 000名癌症患者死亡。”

但问题是，即使知道少量饮酒也对健康有害，要说服喝酒的人接受也不容易。一方面，人们往往会觉得熟悉的东西风险比较低。美国癌症研究所曾经做过调查，他们发现，认为喝酒有可能致癌的人，还没有认为转基因食品有可能致癌的人多。也就是说，大家居然觉得喝酒比吃转基因食品更健康。而事实是，目前没有证据能证明转基因食品有害。另一方面，酒类行业在宣传的时候，总喜欢用“理性饮酒”、“适度饮酒”这种模棱两可的词儿，消费者很容易受到误导。

不美好的真相

事实上，酒影响健康的研究一直在进行中。

2004年，意大利学者发表了一项研究，汇总了过去30多年中发表的喝酒与肿瘤等14种疾病以及受伤情况的流行病学调查。通过分析涉及总人数超过了11.6万、156项质量较高的科学文献数据，研究发现，饮酒量与心血管疾病的关系与通常的结果很一致：与不喝酒的人相比，每天喝20克酒精的人冠心病的发生率低大约20%。但这是“适当饮酒”唯一降低的疾病发生率。在其他疾病中，即使是每天喝25克酒精这个“适量”，也会导致多种疾病的风险明显增加，比如口腔癌和咽癌的风险增加82%，食道癌增加39%，喉癌增加43%，乳腺癌增加25%，原发性高血压增加43%，肝硬化增加1.9倍，慢性胰腺炎增加34%。其他的结肠癌、直肠癌、肝癌也有小幅增加。如果饮酒更多的话，那么这些疾病的风险就大大增加。比如，如果每天喝50克酒精（大致相当于2两50度的白酒），那么口腔癌和咽癌的风险将增加2.1倍，食道癌、喉癌和原发性高血压的风险都会增加一倍左右，乳腺癌增加55%，肝硬化增加6.1倍，慢性胰腺炎增加78%，出血性中风增加82%，而肝癌的增加也有40%。

世界卫生组织自2012年起就已经将酒精类饮料列为一级致癌物，即有证据表明饮酒会增大患癌风险。2016年3月，新西兰奥塔哥大学预防与社会医学系的珍妮•康纳（Jennie Connor）发表了一篇研究饮酒和癌症之间相关性的论文，结论是“有确凿证据表明，酒精是导致身体七个（甚至更多）部位患癌的罪魁祸首。”该研究还将全球近6％的癌症死亡归结为酒精所致。

饮酒伤身背后的新机理

美国临床肿瘤学会（ASCO）明确指出：酒精是重要的致癌因素。可以说，饮酒与癌症病发以及死亡有着脱不开的干系。科学家们相信，这和酒精在人体内的代谢产物乙醛有关——这类物质会影响DNA，从而诱发突变。英国剑桥的科坦•帕特尔（Ketan Patel）教授与他的课题组2018年1月在线发表在顶尖学术刊物《自然》上的研究发现了饮酒伤身背后的新机理。

为了研究“饮酒伤身”背后的机理，帕特尔教授与他的课题组首先敲除了小鼠的ALDH2基因，它可以将乙醛有效地氧化成醋酸盐，当它存在时，动物体内的乙醛含量可以得到有效控制，使乙醛对DNA的影响降到最低。相反，当这种蛋白缺失时，小鼠也更容易展现出酒精及其代谢产物乙醛对健康的不利影响。

正如研究人员观察到的那样，在ALDH2基因被敲除的小鼠里，骨髓细胞中姐妹染色单体的交换次数上升了2.3倍！这暗示小鼠体内无法得到及时降解的乙醛让DNA变得不稳定，促进了姐妹染色单体的交换。与这个观察一致，在酒精的作用下，突变小鼠骨髓细胞内的姐妹染色单体交换次数猛增4倍！

为了确认小鼠的细胞内的确出现了DNA不稳定的现象，研究人员们采用了另一种验证的技术：在细胞内，如果染色体发生断裂，就很容易形成“微核”结构。也就是说，通过计算微核数目有没有变多，就能知道小鼠的DNA是否真的更不稳定。实验结果证实了研究人员的猜想。结果显示，缺乏ALDH2的小鼠，微核数显著增加了2.9倍。

研究人员进一步敲除了小鼠中的FANCD2基因。这是一种DNA交联修复蛋白，能帮助不稳定的DNA进行修复。一旦这个基因也被敲除，小鼠的微核数猛增9.5倍，染色体在形态上也出现了明显的异常。

更有趣的是，在酒精的作用下，无论是代表DNA不稳定性的微核数，还是染色体在形态上的异常，都越发严重起来。这些结果也有力地证明，在缺乏乙醛降解能力，且DNA交联修复受影响的动物体内，酒精和其代谢产物能对DNA造成灾难性的后果。

研究人员的下一个问题，是这些灾难性的后果究竟有多深远。先前，他们的实验对象都是小鼠中抽取的骨髓细胞，而骨髓里很重要的一类细胞就是造血干细胞。于是，他们对这些造血干细胞进行了全基因组测序，并检验了它们的生理功能是否受到影响。

令人不愿意看到的一幕发生了。研究人员发现，造血干细胞在受损DNA的影响下，活性出现了显著降低。用研究人员的话说，这些“造血干细胞在功能上严重受损，并和衰老的造血干细胞有着类似的特点”。不幸的是，这些异常会被传递到无数源自这些造血干细胞的血细胞中。当这些在人体中承担重要生理作用的血细胞出现异常，人又怎么健康得了呢？

“干细胞的DNA损伤会导致一些癌症发生，”作为该研究通讯作者的帕特尔教授说道：“尽管一些损伤是随机产生的，我们的研究表明喝酒能增加损伤的风险。”

这项在线发表在顶尖学术刊物《自然》上的研究成功揭示了酒精及其代谢产物如何在体内对干细胞的基因组造成损伤，也有力地支持了饮酒伤身的观点。

值得一提的是，在研究中被敲除的ALDH2基因，在全球5.4亿人的体内原本就带着突变，无法顺利清除乙醛。不幸的是，亚洲人在这5.4亿人中占了不少——我们身边许多人喝酒会脸红，就是乙醛代谢能力不足的表现。这些喝酒上脸的朋友，也更容易在酒精代谢产物乙醛的影响下，出现DNA损伤，导致血液疾病，甚至是癌症。

但这不代表喝酒不上脸，就能随便喝。“我们的研究说明了酒精代谢不足能导致相关的DNA受损风险变高，引起特定癌症。但有一点也很重要，需要记住，” 帕特尔教授补充说：“酒精清除和DNA修复系统不是完美的。即便是在这些防御机制完整的人里，酒精依然能以多种方式导致癌症。”

饮酒之前请三思！

诚然，作为学术论文，这些研究还有不少值得细敲的地方。譬如直接在小鼠内注射乙醛是否会取得同样的效果？提高小鼠的乙醛代谢能力是否可以减少DNA的损伤？这些损伤是否会随着摄入的酒精浓度上升而升高？小鼠中的实验结果是否同样适用于人？这些问题都还没有一个明确的答案。

但我们知道，在流行病学上，人类的酒精摄取的确与癌症风险上升有着明确的关联，乙醛代谢能力较差的人群，食道癌与头颈癌的风险也更高。我们也知道，国际癌症研究机构将酒精和其代谢产物乙醛列为1A类致癌物，有足够证据证明它们致癌，而与酒精和乙醛同属1A类致癌物的还有黄曲霉素、石棉、HPV、甲醛等正常人避之唯恐不及的名称。

参考文献：