【知识回顾及病例分析】

　　嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）是由神经嵴起源的嗜络细胞产生的肿瘤，这些肿瘤合成和释放大量儿茶酚胺，其释放或间断或持续，导致持续性或阵发性高血压，或持续性高血压阵发性加重。患者血压平时可正常，发作时血压可急骤升高，也可在平时血压升高基础上进一步升高，也有患者出现高血压和低血压向交替的表现。患者也可表现高血压发作后出现低血压状态。血压的明显波动是嗜铬细胞瘤的特点。临床表现与儿茶酚胺分泌的多少有关。如病例1患者发病时有血压的骤然升高，但间歇期血压无明显升高。也有少数患者血压亦可正常，如病例2患者。这与肿瘤分泌的儿茶酚胺还没有入血、已经原地分解有关。部分患者出现典型的“4P”症状，即 head pain（头痛）、face pale（面色苍白）、palpaitation（心慌）和persperation（出汗）。此外，因嗜铬细胞瘤分泌大量儿茶酚胺（CA）可引起糖代谢异常，E和NE还可引起其他代谢紊乱，如促进脂肪分解，使血中自由脂肪酸浓度升高，增高代谢率，患者可有怕热、多汗、体重减轻等代谢增高的症状和体征，部分患者平时为低热，当血压急剧上升时体温亦随之增高，有时可达38~39℃，并伴有白细胞增高而被误诊为感染性疾病。

　　嗜铬细胞瘤的定性诊断包括尿或血浆儿茶酚胺及其代谢产物的测定。儿茶酚胺包括去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（E）、多巴胺（DA）。代谢产物包括香草扁桃酸（VMA）、间羟肾上腺素（MN，肾上腺素的甲基衍生物）。如病例1患者24小时尿儿茶酚胺明显升高。

　　定位诊断：嗜铬细胞瘤在肾上腺肿瘤中体积是最大的，但瘤体越大，有时瘤体因供血不足内部发生坏死，症状越不典型。B超检查为无创、方便易行、价格低的一种定位方法，可作为嗜铬细胞瘤的肿瘤初筛手段。CT、MRI特异性、敏感性高，¹³¹I-MIBG特异性可达100%。病例1患者有典型的阵发性头痛、头胀，无心悸、大汗、面色苍白，血压呈阵发性重度升高，查肾上腺CT及MRI平扫+增强均提示左侧肾上腺占位，增强后强化不均匀，患者间碘苄胍扫描高度提示左侧肾上腺嗜铬细胞瘤。

　　在临床上鉴别良、恶性嗜铬细胞瘤较难，病理结果亦不能将二者区分。主要取决于是否出现淋巴结、骨、肺、肝、闹、视网膜等非嗜铬组织的远处转移病灶；肿瘤有无包膜浸润；血管中是否有肿瘤栓子形成，但此时已属疾病的较晚时期。此外，恶性肿瘤一般较良性肿瘤大，如病例2患者。

　　嗜铬细胞瘤的治疗：当定性、定位诊断明确后应及早手术治疗。疑似嗜铬细胞瘤的患者均应服用α-受体阻滞剂行术前准备。约90%的嗜铬细胞瘤为良性，可经手术切除肿瘤而得以治愈。经手术成功的切除肿瘤后，由嗜铬细胞瘤引起的高血压在大多数患者可以得到治愈，术后一般1周内CA恢复正常，75%的患者在1个月内血压恢复正常，如病例1患者。10%的恶性肿瘤如能早期发现，及时手术治疗也可延缓患者生命，如病例2患者。

　　嗜铬细胞瘤是内分泌性高血压的重要原因，并在继发性高血压中占有相当的比例，但往往被忽视。嗜铬细胞瘤发作时肾上腺素及甲肾上腺素释放增多，作用在不同组织上的α及β肾上腺素能受体时产生不同的效应，引起血管收缩、血压急骤升高，其临床特点为持续性或阵发性高血压，或持续性高血压阵发性加重。也有患者出现高血压和低血压交替的表现；也可在平时血压升高基础上进一步升高；也可表现高血压发作后出现低血压状态；也有患者血压平时可正常，发作时血压急骤升高；也有很少一部分患者血压正常。除血压改变之外，还可致头痛、心悸、多汗，伴胸闷、憋气、四肢发凉，严重可致突发心脑血管意外，嗜铬细胞瘤高血压危象发作。高血压发作时患者常有恶心、呕吐等胃肠道症状，长期高浓度CA使肠蠕动减慢而出现便秘，甚至肠梗阻，还可发生胃肠道壁内血管增殖性或闭塞性动脉内膜炎而致腹痛、肠梗死、溃疡出血、穿孔等。由于长期高CA水平，使心肌细胞出现灶性坏死、变性，而引起CA心肌病。也有部分患者出现轻微甚至没有临床症状。

　　其定性诊断依靠尿或血浆儿茶酚胺及其代谢产物的测定。儿茶酚胺包括去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（E）、多巴胺（DA）。代谢产物包括香草扁桃酸（VMA）、间羟肾上腺素（MN，肾上腺素的甲基衍生物）。儿茶酚胺在嗜铬细胞内代谢为间羟肾上腺素类似物（MNs），其与儿茶酚胺的释放无关。因此，血浆或尿液中MNs的诊断敏感性和特异性均优于儿茶酚胺。由于其方法复杂，费用昂贵，目前国内临床尚不能普遍开展。检测应尽量避免情绪、药物等对检测结果的影响，避免假阳性结果。如水平仅轻度升高，则应考虑重复进行相关检测。若患者儿茶酚胺和MNs水平高于正常参考值4倍以上，那么几乎100%的能明确诊断。

　　定位诊断：当临床表现及生化检测均高度提示嗜铬细胞瘤的诊断时，应进一步行定位诊断。但当患者有相关遗传性疾病的病史时，即使生化检测不十分支持肿瘤，仍应进行定位检查。定位诊断主要包括影像学检查：包括B超、CT、MRI及¹³¹I-MIBG。嗜铬细胞瘤瘤体大小不一，其直径可由1~2 cm至20~25 cm，但大多数肿瘤直径较大，多为3~5 cm。初筛定位可选择B超，因为其无创、便宜、简单易行，B超表现为较大的低回声肿块，一般血流较丰富。CT主要表现为病灶密度多数不均匀，由于多有陈旧性出血、坏死、囊性变，可呈不均匀强化。MRI见多发长T1、长T2和斑点状短T1信号，DWI上病灶呈不均匀高信号。CT扫描对嗜铬细胞瘤定位诊断的灵敏性为85%~98%，但特异性70%。MRI用于嗜铬细胞瘤的定位诊断，其灵敏性为85%~100%，但特异性为67%。¹³¹I-间碘苄胍（MIBG）闪烁扫描是目前用于发现肾上腺外嗜铬细胞瘤的最好的定位检查，MIBG是一种肾上腺素能神经阻断剂，因其结构与NE相似，而能被瘤组织的小囊泡摄取并储存，其灵敏性为78%~83%，特异性为100%。由于¹³¹I-MIBG是对全身嗜铬细胞组织的特异性扫描，因此在手术前应该进行此项检查，以了解髓外的嗜铬组织。90%的嗜铬细胞瘤来源于肾上腺，多位于肾上腺髓质。左、右侧肾上腺的发生率差别不大，但也有报道右侧较左侧多见，90%的嗜铬细胞瘤是单发的，但50%的家族型肾上腺嗜铬细胞瘤为双侧，25%的嗜铬细胞瘤发生在遗传综合征中，如多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia，MEN）-2、von Hippel lindau（VHL）、1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）。由于神经嵴起源的嗜铬细胞可分布在颈动脉体、主动脉化学感受器、交感神经节、嗜铬体等肾上腺外部位，故肾上腺外的嗜铬细胞瘤又可按其解剖部位不同而称为副神经节瘤、化学感受器瘤、颈动脉体瘤或膀胱嗜铬细胞瘤等。

　　嗜铬细胞瘤患者需排除有以下疾病：①VHL综合征（视网膜和中枢神经血管母细胞瘤病、临到综合征）：是一种常染色体显性遗传病，该病是一组多发的、多器官的良恶性肿瘤症候群，涉及脑、脊髓、视网膜、胰腺、肾脏、肾上腺和附睾等器官。②多发性内分泌腺瘤病2型——MEN-2，根据其临床表现又分为MEN-2A和MEN-2B型。目前已经确定MEN-2的突变基因在10号染色体的长臂上，为RET原癌基因，它主要在胚胎神经嵴的神经内分泌细胞和神经母细胞中表达，对神经细胞增殖、分化和肾的生成起作用。MEN-AA包括甲旁亢、甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤，MEN-2B包括神经黏膜瘤、甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤。

　　治疗：定性、定位诊断明确后应及早手术治疗。嗜铬细胞瘤患者均应接受术前药物治疗以阻滞儿茶酚胺的作用。而某些血压正常的患者术中亦常出现高血压，因此，血压正常的嗜铬细胞瘤患者术前也应予以充分的准备。嗜铬细胞瘤患者术前治疗的主要目的是使血压、心率和其他器官功能恢复正常；就诊血容量不足；防止患者出现手术诱发的儿茶酚胺阵发性大量释放及其对心血管系统的影响。目前推荐使用α-肾上腺素能受体阻滞剂，心动过速时在充分应用α肾上腺素能受体阻滞剂充分扩容后，方可加用β-肾上腺素能受体阻滞剂或钙通道阻滞剂。但大多数于术前7~14天开始，以便有充分时间使血压和心率恢复正常并扩充已降低的血容量。经过充分有效的术前准备，嗜铬细胞瘤手术并发症和病死率已明显下降。良性嗜铬细胞瘤患者术后5年存活率95%以上，复发率低于10%；恶性嗜铬细胞瘤5年存活率小于50%。因此所有患者术后都应定期复查，特别是儿童、青少年及有嗜铬细胞瘤家族史的患者，除检查有无复发以外，还应除外有无多发性内分泌腺瘤病的可能。对于无法手术、发现转移灶、术后残留病灶、控制CA过度分泌造成的高血压、缓解病灶转移造成的疼痛等可选用放射性核素治疗。恶性嗜铬细胞瘤患者手术切除联合化疗可以提高患者生存率，临床上常用CVD方案（环磷酰胺+达卡巴嗪+长春新碱），治疗中可能出现高血压危象、血白细胞减少和神经系统性毒性。目前有专家发现6种肿瘤转移抑制基因（nm23-H1、TIMP-4、BRMS-1、TXNIPP、CRSP-3、E-Cad）在恶性嗜铬细胞瘤中明显下调，改变这些肿瘤抑制基因的信号转导通路，有望成为阻止恶性嗜铬细胞瘤转移的新手段。

　　术后疗效评估及长期随访通常建议患者在术后14天复查生化指标，以明确是否存在残余的肿瘤。大多数患者在术后1个月内高血压及代谢紊乱等症状完全消失，仅少数患者可因长期高血压引起心血管并发症不能完全恢复。值得重视的是，术后生化指标正常并不能排除残留微小病灶的可能。因此，必须告知患者随访的重要性。由于目前的病理诊断尚无法明确恶性病变，建议对所有嗜铬细胞瘤患者进行长期、规律的随访及复查。