男性，18岁，因“全身皮肤变黑18年伴乏力10年，逾青春期性不发育”就诊。

患者于出生时全身皮肤黏膜发黑，尤其以双手皱褶处、耳郭、口唇、牙龈、甲床明显。6岁以后患者逐渐出现乏力、纳差、头晕、恶心、呕吐等症状。于9岁至当地儿童医院检查，诊断为“Addison病”，给予泼尼松早10 mg、晚5 mg口服替代治疗后好转，此后服药不甚规律。进入青春期后患者第二性征不发育。家族史：父母非近亲结婚，家族中无类似疾病。有一妹5岁，无类似患者症状，身高、智力与同龄儿童无异。

卧位血压110/70 mm Hg，立位血压90/60 mm Hg。身高153 cm，上部量70 cm，下部量83 cm，指尖距151 cm。体重49 kg。全身皮肤干燥、色素沉着，尤其以肘、膝、掌纹等皮肤皱褶、前胸瘢痕及齿龈为著。唇上无胡须，腋毛、阴毛缺如，喉结未现，甲状腺未扪及肿大。初测视力正常，视野无缺损，听力粗测正常，嗅觉无异常。心肺部未见异常，外生殖器呈幼稚型，无阴毛，阴茎长3 cm，双侧睾丸体积约1 ml。治疗前关节活动自如，四肢肌肉无萎缩，肌力正常，病理征未引出。

入院后完善一系列化验检查。血电解质示：钠133.5 mmol/L，钾5.05 mmol/L，氯92.1 mmol/L，甲状腺功能正常。三酰甘油（9.14 mmol/L）明显增高。血ACTH（8AM）＞1250 ng/L（参考值：10.00~90.00 ng/L），血皮质醇（8AM）＜27.6 nmol/L（参考值：138.0~690.0 nmol/L）。肾上腺CT示：双侧肾上腺体积明显缩小（图1）。可以明确原发性肾上腺皮质功能减退的诊断。性激素全套示：血孕酮0.08 ng/ml（参考值＜3.37 ng/ml），雌二醇0 pg/ml（参考值：20~77 pg/ml），泌乳素21.19 ng/ml（正常范围：1.61~18.77 ng/ml），睾酮（T）0.04 ng/ml（参考值：0.05~12.05 ng/ml），促黄体生成素（LH）0.26 mU/ml（参考值：2~12 mU/ml），卵泡刺激素（FSH）1.20 mU/ml（参考值：1~8 mU/ml）。入院后查双侧睾丸超声示体积略小，骨龄片示骨龄指数对应年龄为13.8岁。垂体MRI示体积略小，未见明确占位性病变（图2）。GnRH兴奋试验提示基础LH、FSH均低，在GNRH刺激后，血清LH、FSH升高低于6倍基值。患者多次生化检查显示无乳糜血，但三酰甘油持续升高，最高达9.14 mmol/L。采用气相色谱法测定血、尿中甘油浓度。患者血甘油浓度是5.6 mmol/L（参考值：0.02~0.2 mmol/L），尿甘油浓度170 mmol/L（正常人测不出）。

图1.  肾上腺CT平扫显示：双侧肾上腺各支纤细

图2.  垂体MRI显示：垂体体积偏小、发育差

　　对其父母及妹妹进行了基因检测，证实了患者存在复合型甘油激酶缺失综合征（Complex glycerol kinase deficiency，CGKD）。其父母、妹妹均未见异常（图4）。明确诊断后，给予患者氢化可的松早20 mg、下午10 mg、晚10 mg，3次/日，10天后减量至早20 mg、下午10 mg，2次/日；十一酸睾酮注射液125 mg肌注，每3周1次；力平之100 mg，1次/日。10天后患者诉乏力、恶心、呕吐较前好转，查体血压110/60 mm Hg，全身皮肤仍干燥，色素沉着，心肺腹未见异常。

图4.  家系DAX1、GK、DMD基因PCR电泳图像

　　注：a.条带顺序（从大至小）：DAX1（262bp），IL1RAPL1（202bp）；b.条带顺序（从大至小）：PTCHexon7（295bp），GK（231bp），DMD（175bp）。M：DNA marker，1：患者；2：患者父亲；3：患者母亲；4：患者妹妹；5：正常人。

　复合型甘油激酶缺失综合征（CGKD）

治疗1年后随访。患者身高增长12 cm，声音变粗，喉结明显。肌力增强。体力增加恢复正常。皮肤色素沉着情况减轻，能够胜任日常中等体力活。未再出现感冒等。但是，三酰甘油水平仍然保持在偏高水平（5~6 mmol/L）。

【知识回顾及病例分析】

　　GK基因定位于Xp21.3，邻近基因的排序是Xpter-AHC-GKD-DMD-cen。CGKD是一种X染色体微缺失综合征。常见表现型AHC-GKD AHC-DMD AHC-GKD-DMD。DAX1基因含有2个外显子，其表达产物在肾上腺和下丘脑-垂体-性腺轴发育中起到重要作用。该基因缺失会导致AHC和低促性腺激素性性腺功能减退症。GK基因含有21个外显子。甘油激酶在很多组织中可以催化甘油生成3-磷酸甘油，3-磷酸甘油是糖脂肪代谢中是一个关键中间产物，它是糖原异生的重要原料。GK催化是甘油的主要代谢途径，因此该酶活性的缺失会导致高甘油血症和甘油尿症。DMD基因是目前已知的人类最大的基因，长度为214 Mb，含有79个外显子，指导合成抗肌萎缩蛋白dystrophin，抗肌萎缩蛋白主要分布在骨骼肌细胞质膜面。其缺失会导致肌细胞骨架破坏，造成功能缺失，造成肌无力萎缩。

　　CGKD患者临床表现与其缺失基因呈对应关系。AHC的临床表现最为突出，对健康乃至生命的影响最大，也最容易在早期得到确诊。新生儿期患者常出现肾上腺皮质功能不全表现，如频繁恶心、呕吐、脱水、皮肤黏膜色素沉着，化验显示低钠血症和高钾血症等。DAX-1基因缺失造成的低促性腺激素性性腺功能减退症，常会在青春期性不发育就诊时得到确诊。GKD的临床表现复杂多变，在儿童时期可以从无症状到危及生命的代谢危象，如反复出现厌食、恶心、呕吐以及代谢性酸中毒、低血糖性酮症，甚至是发生昏迷。GKD的生化特点是“假性高TG血症”（实质上是高甘油血症）。目前TG浓度是通过测定脂解后生成的游离甘油浓度来推算出，这一方法无法将血清中原有甘油与脂解后生成干预区别开，而是将两者合并计算，此方法测定GKD患者的血清就会出现“高TG血症”。正常情况下，血清游离甘油浓度不超过0.2 mmol/L，但是在GKD患者中可以升高到6 mmol/L，尿甘油浓度可以升高到每升数百微摩尔（正常人尿中甘油测不出）。多数GKD患者是因为偶然发现异常“高TG血症”才被考虑到GKD这种疾病的。

　　Duchenne肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是最严重和最常见的进行性肌萎缩性疾病。该病慢性起病，婴儿期无症状，多在2~6岁发病，在开始走路时才能表现出来，12岁左右失去行走能力，并且多数会在20岁之前因呼吸或者循环衰竭而死亡。典型的临床体征：步行鸭步，上梯困难，Gower征阳性，假性肌肥大及肌萎缩。约90%的患儿有肌肉假性肥大，以腓肠肌、三角肌常见。25%有不同程度的智力低下。DMD患者肌酸激酶（Creatine kinase，CK）均显著升高，肌肉活检有助于确诊。

　　本例患者出生后即被发现全身皮肤黏膜色素沉着并逐渐加重。幼年时出现乏力、纳差、恶心、呕吐等症状。9岁时证实存在低血钠和低血糖，诊断“Addison病”并补充糖皮质激素治疗。这一阶段的诊治符合一般规律。患者进入青春期后性不发育，内分泌检查示低促性腺激素性性腺功能减退症。

　　结合患者自由表现为肾上腺皮质功能减退，青春期后合并出现低促性腺激素性性腺功能减退症。临床上排除了肾上结核等疾病，初步诊断X-连锁先天性肾上腺发育不良（AHC），也是符合诊断习惯。但是，采用AHC诊断该病例，有一个难以解释的现象是患者营养状态差而三酰甘油却持续保持在一个异常升高的程度。三酰甘油（9.14 mmol/L）增高。血清TG浓度升高幅度出人意料，且血清清亮，无乳糜。结核患者的饮食习惯以及无高脂血症家族史，无法用常见脂代谢疾病做出合理解释。如何用“一元论”来涵盖患者的所有临床特点？通过文献复习及深入分析病例，此患者可能还合并有甘油激酶基因的缺失。甘油激酶基因缺失的生化异常突出表现为血和尿中甘油浓度明显升高。为了验证该诊断，我们采用气相色谱法测定血、尿中甘油浓度异常升高，结果证实了患者同时存在GK缺失的推算。基因学分析进一步证实CGKD诊断。由于基缺失只是发生在DAXI和GK两个基因，DMD基因未受影响，因此该患者无肌无力、肌萎缩等，化验学CK正常。患者的父母及5岁的妹妹均发育正常，基因检查显示无相关基因缺失。提示基因缺失始发于患者本人。

CGKD是一种非常少见的疾病，临床表现辅助。不同年龄阶段肾上腺皮质功能不全或者DMD症状表现不同，而且合并GKD的情况易被忽略。本例患者知道18岁才确诊便是一个例子。应当警惕，CGKD患者常常会在感染、应激状态下迅速进展为未及生命的肾上腺皮质危象。

　　对于出生后表现为Addison病表现的男婴，如果临床表现用先天性肾上腺皮质功能不全不能完全解释，要考虑到GKD的可能。必须重视常规血清TG筛查的重要性。意外“高TG血症”而无乳糜血，强烈提示甘油激酶缺陷，血和尿甘油浓度测定有助于确诊。对于CK升高明显和成长过程中出现DMD症状者，应当进行肌肉活检以明确是否存在DMD。对于临床确诊CGKD的患者，应当进行基因测序，并对其家系进行基因筛查，以明确该患者是始发者还是经母系遗传者。对CGKD患者应当针对不同组分相应治疗GKD患者高碳水化合物和低脂肪饮食，睡前加餐，及时补充糖皮质激素和盐皮质激素。逾青春期后性激素替代治疗。DMD无法治愈，将来基因治疗有望取得突破。对于通过筛查发现的CGKD携带者，妊娠期间可以通过绒膜绒毛取样或者羊水穿刺进行产前基因检测，以避免后代中出现CGKD患者（男）或携带者（女）。