2020-2021年双特异性抗体行业研究报告
来源：张文录 财通证券
1、全球Top30药物销售变化趋势
九十年代小分子阿托伐他汀上市，2006年销售峰值近129亿美金。20世纪末抗体药物大时代到来，目前处于高速成长期，有赖于蛋白 靶点的发现和抗体制备技术的成熟。21世纪小分子重磅药物占比逐 渐下降，小分子发现的技术手段和仿创能力很完善，创新能力看到 天花板，目前全球Top30药物中仅有9个小分子，大分子中三款 TNFα（修美乐和恩利）、两款PD-1单抗（K药和O药）、两款VEGFR （阿柏西普和阿瓦斯汀）、两款Her2（帕妥珠和赫赛汀）、两款 CD20（Ocrevus和利妥昔）、白介素IL家族4个……第一批重磅抗体 药物专利到期，肿瘤坏死因子TNFα、Her2、CD20靶点药物逐渐下 滑。新靶点层出不清，免疫检查点PD-(L)1、血管内皮细胞生长因 子受体VEGFR、白介素IL12/17/23/4R/6R、GLP-1等快速上升。接下 来有望挤进这个榜单的将是其他大的靶点如免疫检查点LAG-3、 TIM-3、IDO、OX40等，单抗“衍生物”双抗、抗体偶联药物（化药 和核药）等，RNA、DNA层面的药物逐渐浮出水面。
双抗因高应答率、高特异性、低毒性、成本适中等特征，虽制备技 术多种多样、尚不完全成熟，但商业化开始抢跑。发展阶段类比五 年前的PD-1单抗，开始快速进入商业化阶段。重要的靶点组合均在 临床阶段，这里将诞生双抗的诸多重磅药物，双抗的制备技术平台 价值大，但商业化能力更重要，大靶点为基础的双抗将胜出。
2、双抗发展历史、趋势和开发进展
全球药企积极布局双抗，在研项目数量逐年增长
近十年来，全球每年新开的双抗临床试验数量逐年增加，目前正处于双抗药物研发的快速发展阶段。不完全统计，目前全球131个双抗 药物处于国际多中心临床阶段。从适应症来看，目前处于临床阶段的药物，88%布局肿瘤领域，其中实体肿瘤占比59%，血液瘤占比29%；其次是自体免疫疾病，占比8%；从靶向的细胞类型上来看，细胞毒性效应细胞重定向抗体占比过半数（详见后面双抗目录）；从是否有Fc段来看，78%是有Fc段的双抗。
预计2024年中国双抗市场规模有望达到50亿元
全球抗体类药物主要得益于近几年免疫检查点PD-1，肿瘤细 胞VEGFR靶点等产品销售高速增长所致，未来单抗的竞争将趋 于激烈，市场的增速双抗将起到重要作用。目前在国内上市的双抗包括2018年12月获批的艾美赛珠双抗 （适应症为含凝血因子VIII抑制物的A型血友病的出血预防治 疗）以及2019年底获批的贝林妥欧双抗（适应症为复发或难 治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病)。根据销售端预测，2020-2024年中国双抗行业市场规模将由 5.5亿元人民币增长至50亿元人民币，年复合增长率高达 119.1%。主要的增长动力来源于：（1）单抗作为高端生物药 迅速崛起且市场表现良好，为双抗的商业化做出优秀示范；（2）全球企业积极斥资双抗项目，推动药物研发进展加速。
3、双抗商业化方向明确：逐一击破既往治疗方案中存在的痛点，PK现有重磅药物
Faricimab：PK VEGF超重磅药物阿柏西普，非 劣效，疗效持续时间更久
VEGF单抗是治疗nAMD和DME的主流疗 法，然而由于药物需要频繁眼部注 射（阿柏西普推荐注射每个月1次或 每2个月1次），患者依从度仍不够， 最佳视力矫正效果很难达到。Faricimab在两项对于nAMD和DME临 床试验中与阿柏西普进行头对头比 较，均达到了非劣效标准；且注射 间隔最长可以达到4个月一次，具有较大优势。
NSCLC存在极大未满足需求：E20ins突变治疗选择少
目前全球范围内尚未批准针对EGFR Exon 20ins突变NSCLC的靶向药 物上市，一线治疗仍是以铂类药物为主的化疗方案，后线治疗无明 确推荐方案，患者的生存预后亟待改善。EGFR Exon 20ins突变是继 EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变后的第三大EGFR突变 类型，约占所有EGFR突变类型的5%～12%。
4、全球抗体巨头发展史与管线分析
罗氏：收购基因泰克、控股Chugai获得源源不断创新产品
罗氏在抗体业务相关的收购包括对相关公司标的的收购以及对 公司相关管线的收购，其中以基因泰克和日本Chugai（中外） 制药的收购最为成功。对基因泰克的全资收购和中外制药的控 股，为罗氏带来了强大的研发原动力，自此形成pRED、gRED、 chugai三个研发部门。目前9个双抗处于临床中，其中3个已经 在III期或者BLA中。
强生：收购Centocor获得重磅单抗，携手Genmab布局双抗
强生1999年以51亿美元收购Centocor，获得英夫利昔单抗，该产品全球销售 额累积超过1000亿美元，是强生过去二十年最重磅的产品。强生也通过这次 收购获得了Centocor的抗体技术平台，后续推出Tremfya、Stelara（IL家族， Ustekinumab单抗，2009年上市，治疗银屑病等，79亿美金（+25%））、 Simponi均基于此技术平台，且销售增长迅速，接替英夫利昔单抗成为强生 营收的主要驱动力。此外，公司还通过与biotech达成收购或独家合作获得其优秀单抗自产：例 如收购Momenta获得其FcRn抗体产品Nipocalimab，已进入临床II/III期；通 过与Argenx达成关于单抗Cusatuzumab的全球独家合作。公司在双抗领域的布局主要基于与Genmab合作，如基于DuoBody技术平台开 发的Darzalex（达雷妥尤单抗，CD38靶点，多发性骨髓瘤），销售表现非常 亮眼，上市5年后实现了41.9亿美元的销售业绩，同比增长39.8%。公司在研 双抗管线也十分亮眼，基于Genmab的DuoBody平台布局了多个抗肿瘤双抗， 包括EGFR/cMET、CD3/BCMA、CD3/CD123、CD3/CD22等多个热门靶点。
5、国内双抗企业研发管线和海外授权
2020-2021年部分国内药企重大海外合作项目
中国医药企业创新进展速度远超日本当年： 类似日本90年代创新药发展浪潮，十余年的 转型时期。中国企业显然更快，2015年定义 为中国医药创新转型发展元年，经历了五年 时间，不仅仅是同靶点国内企业在国内上市 速度仅仅落后国外五年之内，部分优秀企业 专利输出到美欧大企业的速度也惊人。总交 易金额较大的有百济神州与诺华、信达与礼 来、君实生物与Coherus、天境生物与 Abbvie、基石药业与EQRx和辉瑞等。但这些 合作并不是大药企在找备胎，而是利用中国 的产品补自己研发的短板、慢板。
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