医药行业创新药专题：双抗潮头，倍道而进
（报告出品方/作者：西南证券，杜向阳、汤泰萌）
1 双抗药物发展潜力巨大
双抗上市药物进入爆发期，市场规模持续扩张
双特异性抗体(bispecific antibodies，BsAbs)，指能够同时特异性结合两个抗原或抗原表位的人 工抗体，根据其能够同时结合两种不同靶点的性质实现同时阻断两个抗原/表位介导的生物功能，或 将表达两种抗原的细胞拉近，从而增强两者相互作用。双特异性抗体概念于1960年首次被提出，但 由于技术复杂，涉及基因工程、杂交瘤技术、生物大分子重组等跨学科多重技术领域，直至2009年 第一款双抗药物才实现商业化，但又因后续市场表现不佳于2017年退市。随着全球制药巨头纷纷设 计出双抗技术平台，双抗药物的研发进入高速发展阶段，近年多款双抗药物进入临床后期或上市阶段。
2022年多款双抗药物获批上市。全球首款双抗药物Removab于2009年在欧洲获批上市，但因其单 一、可被常规治疗手段替代的适应症，该药销售市场表现不佳，最终于2017年退市；2009-2014年 间全球无双抗药物获批上市。2014年，安进研发的倍利妥于美国获批上市，并在后续几年陆续于欧 洲、日本、中国获批上市，百济神州拥有其在中国大陆商业化的权利；2017年，factor X和factor Ixa靶点的舒友立乐于美国获批上市，并于2018年先后在欧洲、日本、中国获批上市，用于治疗A型 血友病；2021年Genmab的Rybrevant于美国获批上市。2022年双抗药物密集获批，截至9月12日 已有4款药物获批上市，此外有2款药物已提交上市申请，有望近期获批上市。
双抗已成为国内外药企重要合作领域，行业热度持续攀升
近年双抗药物交易持续升温，海外企业通过合作研发以及授权等方式加速布局双抗管线。自2014年 首个双抗药物批准上市以来，国内外企业开始加速布局双抗药物，企业间交易频次逐渐上升。2018 年以来，多家海外龙头药企陆续引入处于临床早期项目并与拥有高技术平台的药企合作开发新双抗 品种。2020年6月，艾伯维与Alpine达成总额8.7亿美元的合作，引入用于治疗移植物抗宿主病的抗 CD28/ICOS双特异性抗体药物ALPN-101；2021年5月，BMS与Agenus签订总额高达15.6亿美元 的协议，引入抗TIGIT双特异性抗体AGEN1777。
国内药企间合作逐步深化，龙头企业双抗技术平台日益成熟。2018年以前，我国双抗领域鲜有交易 合作且以海外引进药物为主。随着近年国内药企建立相对成熟的双抗技术平台，在研双抗药物或双 抗技术平台逐步授权给其他药企，包括国内Biopharma及海外MNC。国内交易合作的数量持续增 长以及向海外跨国药企授权数量不断提升，2021年，国产双抗领域发生7款合作或交易事件，数量 达到新高。
靶点：CD3帮助实现T细胞重定向，进展较快药物以成熟靶点为主
CD3为目前全球双抗药物开发主要靶点。CD3分子广泛分布于成熟T细胞表面的膜抗原，与T细胞抗 原识别受体(TCR)组合成复合受体分子激活T细胞，实现T细胞重定向。早在上世纪80年代CD3靶点 便已进入双抗开发视野，1985年首次提出T细胞重定向概念，在经近30年研究后，CD3靶点愈加成 熟，目前已上市及在研双抗药物中CD3靶点占比较高。根据医药魔方数据，截至2022年9月12日， 全球共有229款已上市或在研的双抗药物含有CD3靶点， 目前已上市的8款创新药中，4款包含CD3 靶点，此外还有2款新药处于NDA阶段。
目前双抗赛道进展较快药物仍以成熟靶点为主。与CD3融合的双抗靶点以CD20、BCMA等为主， 目前已上市或在研药物分别有21款、17款，均为血液瘤领域主要靶点；在实体瘤领域，PD-L1、 PD-1、CTLA4、EGFR、HER2等为主要靶点，其中PDL1与CD47、4-1BB组合的双抗药物分别有 16款、13款。
在国内市场，CD3同样是双抗药物研发的主要靶点，目前国内共有82款双抗药物包含CD3靶点，其 中1款已经获批上市，为安进开发的靶点为CD3×CD19的倍利妥，百济神州拥有其在中国大陆地区 的商业化权益；共有29款处于临床阶段，52款处于临床前或申报临床阶段。从靶点组合看， CD3×CD20组合的双抗药物布局最多共12款，其中10款已进入临床阶段；CD3×BCMA组合的双 抗布局数量排名第二，共10款。靶点组合为VEGF×Ang2的Vabysmo于2022年8月递交上市申请。
适应症：肿瘤和血液病临床进展较快，适应症分布广泛
目前双抗药物主要应用于肿瘤治疗。根据医药魔方数据统计，已上市和在研药物中，肿瘤适应症（ 包含部分血液、呼吸等多系统疾病）占据多数，共有627款，约占所有双抗药物数量的86.7%；排 名第二的适应症为血液病，共有151款，约占所有双抗药物数量的20.89%。
2 双抗药物结构及作用机制
双抗分类——抗体结构
双抗可根据其不同结构分为两类：不含Fc片段双抗（非IgG样双抗）与含Fc片段的双抗（IgG样双抗）。非IgG样双抗：将多个抗原结合片段结合在没有Fc区域的分子上，从而避免了链交联问题；缺乏Fc介导的相关效应 功能，主要通过抗原结合的特性发挥相应的效应机制。免疫原性较低、清除速度更快、半衰期较短，可能在某些不 良反应方面更加具有安全优势。IgG样双抗：将两个不同靶点的单价抗体组合而成，具有Fc片段，因此可以发挥Fc介导的效应功能。这类双抗通过 Fc片段与受体FcRn 结合，血清半衰期相对更长，可能在给药频次方面具有优势。IgG样双抗也可以将Fc段静默处理。
双抗分类——作用机制
双抗能够分别识别和结合两种不同的抗原或抗原表位，具备联合疗法所不具备的生物学活性，因此双抗疗法治疗潜 力巨大。目前处于临床研究阶段的双抗，其机制主要包括细胞桥接、受体交联、辅助因子模拟、背负式运输等。
效应T细胞重定向类双抗
效应T细胞重定向：通过与TCR复合物的CD3ε结合。采用效应T细胞重定向机制的双抗的靶点一般是CD3和一个肿瘤相关抗原（TAA）。双抗的一端与肿瘤细胞表面的TAA结合，另一端与T细胞表面的TCR复合物中的CD3ε结构结合，绕过MHC复合物途 径，直接激活效应T细胞杀伤肿瘤。
双免疫细胞靶点类双抗
双免疫检查点类双抗 。以PD-1/CTLA-4双抗为例，通过提高双抗PD-1结合域亲和力，同时降低CTLA-4结合域亲和力，减 少了CTLA-4对外周T细胞的结合，提升药物安全性。
免疫检查点/免疫活化靶点类双抗。以4-1BB/PD-L1双抗ES101为例，作为免疫激活剂单独使用出现较强毒性。通过双抗设计， ES101 针对PD-L1的亲和力较4-1BB高10倍。只有当ES101结合了PD-L1之后，4-1BB结合域才有可能驱动4-1BB分子在T细胞表面的聚集，4- 1BB的聚集是4-1BB信号活化激活T细胞的必要条件，因此这就使得4-1BB介导的免疫激活效应集中 于肿瘤附近的T细胞，有效降低了潜在的脱靶毒性。
辅助因子模拟
辅助因子模拟：利用双抗的两个抗原臂结合不同分子，使其结合在一起行程功能复合体 。例如艾美赛珠单抗分别靶向桥连凝血因子IXa和凝血因子X，从而模拟替代凝血因子 VIII，促进凝血酶的产生，降低血友病患者的出血率。
3 双抗药物海外代表性品种梳理
双抗上市药物进入爆发期，市场规模持续扩张
2022年多款双抗药物获批上市。全球首款双抗药物Removab于2009年在欧洲获批上市，但因其单 一、可被常规治疗手段替代的适应症，该药销售市场表现不佳，最终于2017年退市；2009-2014年 间全球无双抗药物获批上市。2014年，安进研发的倍利妥于美国获批上市，并在后续几年陆续于欧 洲、日本、中国获批上市，百济神州拥有其在中国大陆商业化的权利；2017年，factor X和factor Ixa靶点的舒友立乐于美国获批上市，并于2018年先后在欧洲、日本、中国获批上市，用于治疗A型 血友病；2021年Genmab的Rybrevant于美国获批上市。2022年双抗药物密集获批，截至9月12日 已有4款药物获批上市，此外有2款药物已提交上市申请，有望近期获批上市。
以海外重磅品种为例看双抗创新方向
艾美赛珠单抗（Hemlibra）
艾美赛珠单抗是罗氏/Chugai联合开发的一款重组人源化的IgG4双特异性抗体，2017年在美国获批，成为血友病领 域的首个双特异性抗体药物，用于存在Ⅷ因子抑制物的血友病的常规预防，并于2018年在欧盟、日本和中国获得批 准。艾美赛珠单抗的获批预示着血友病的治疗不再局限于传统的凝血因子替代疗法。艾美赛珠单抗2021年全球销售 额为30.2亿瑞士法郎，是首个销售额进入全球TOP100的双特异性抗体药物。
贝林妥欧单抗（Blinatumomab）
贝林妥欧单抗是全球首款靶向CD19和CD3的双特异性抗体，通过特异性结合B细胞表面CD19和T细胞表面CD3，激 活内源性T细胞，使CD19阳性的B-ALL细胞定向裂解，且激活的T细胞能够持续发挥肿瘤的杀伤作用。安全性好，儿 童和成人严重不良反应发生率低，同时提高了“临床适用性”。疗效突出：填补临床空白，快速高质量缓解，清除 微小残留病灶，增加移植可能性，改善患者长期生存。
埃万妥单抗（amivantamab）
埃万妥单抗（Rybrevant）注射剂是强生研发的一种新型靶向EGFR和MET受体的双特异性抗体，能够同时靶向抑 制EGFR和MET这两类蛋白质活性。2021年5月埃万妥单抗获FDA批准上市，是首个EGFR/c-Met双抗，用于含铂 化疗期间或之后病情有进展，EGFR基因外显子20插入突变阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，这些患者 通常对当前可用的口服EGFR靶向或免疫疗法无反应。其具有与第三代EGFR联用一线治疗EGFR突变的局部晚期或 转移性非小细胞肺癌的潜力。
4 国内双抗药物的在研现状
国内双抗药物研发一览
国内超30家企业涉足双抗药物的研发，卡度尼利是首款上市的国产双抗药物。鉴于双抗药物潜在的 疗效和安全性优势，国内双抗药物的研发方兴未艾。康方生物、康宁杰瑞、百济神州、恒瑞医药、 信达生物、贝达药业、泽璟制药等深耕于双抗赛道。其中，康方生物的卡度尼利是首款上市的国产 双抗药物，今年有望纳入医保，百济神州自安进引进的贝林妥欧单抗于2020年12月上市，目前处 于三期临床的药物共6款。
康方生物
康方生物成立于2012年，由夏瑜博士创立。目前公司已建立了30个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、 炎症、代谢疾病等重大疾病的创新药物产品管线，其中15个品种进入临床研究，包括两个国际首创 的双特异性抗体新药（PD-1/CTLA-4以及PD-1/VEGF）。2022年6月，公司核心品种卡度尼利（ AK104）上市，成为首个上市的国产双抗品种。
康方生物-AK104
卡度尼利（AK104）是公司旗下的新一代潜在首创人源四聚体双特异性抗体药物，基于公司专有的Tetrabody技术。AK104可同时靶向PD-1和CTLA-4，与共表达PD-1及CTLA-4的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）四价结合，阻断肿瘤微环 境中的两种免疫检查点分子，降低活化T细胞攻击外周位点健康组织的倾向。AK104目前正在开发包括肺癌、肝癌、 胃癌、宫颈癌、肾癌、食管鳞癌及鼻咽癌等多种恶性肿瘤。其中单药治疗二/三线宫颈癌的适应症于2021年8月24日 递交了上市申请，并于2022年6月29日获批上市，成为首个上市的国产双抗药物。
康方生物-AK112
依沃西单抗（AK112）是公司自主研发，全球行业内首个进入III期临床研究的PD-1/VEGF双特异性抗体。基于康方 生物独特的TETRABODY技术，AK112可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达，与联合疗法相比，AK112作为单一药物同时阻断这两个靶点，有望更 有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。目前，AK112联合化疗对比化疗在EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变 的晚期非鳞NSCLC的III期研究（NCT05184712）正在入组中。AK112单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表 达阳性的NSCLC的III期头对头研究正在开展中。
康宁杰瑞
康宁杰瑞成立于2015年，专注于研发、生产和商业化创新肿瘤药物。公司高度差异化的内部管线由 处于不同研发阶段的肿瘤单克隆抗体、双特异性抗体及抗体偶联药物组成，包括一款已获国家药监 局批准上市、三款处于临床后期阶段以及三种已获IND批准或计划提交IND的产品。其中核心产品 KN046是一款PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，目前四项注册临床试验正在进行中；KN026是一款 HER2/HER2双特异性抗体，目前HER2阳性乳腺癌和胃癌适应症处于关键临床。
康宁杰瑞-KN046
KN046是公司自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成，可靶 向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。KN046在澳大利亚和中国已开展覆盖非小细胞肺 癌、胸腺癌、胰腺癌、肝癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，试验结果显示出良 好的安全性和有效性。
康宁杰瑞-KN026
KN026是公司采用具有自主知识产权Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的抗 HER2双特异性抗体，可同时结合 HER2 的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，如展示出更高的亲和力，以 及在HER2阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用。同时，KN026对 HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞 株也有抑制作用。目前，KN026二线治疗HER2+胃癌的适应症处于临床Ⅱ/Ⅲ期，二线治疗HER2+乳腺癌和一线治 疗HER2+乳腺癌等适应症处于临床Ⅱ期。
恒瑞医药
恒瑞医药共同SHR-1701和SHR-2002两款双抗处于临床阶段。SHR-1701是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，可以促进效应性T细胞的活化， PD-L1和TGF-β负信号的共同抑制可带来比单独途径抑制更加有效的抗肿瘤免疫应答，最终有效促进免疫系统对于肿 瘤细胞的杀伤。目前，国内外尚无同类产品获批上市。恒瑞曾以1.3927亿美元交易总额将SHR-1701韩国权益许可 给韩国东亚公司，后续还将获得销售分成。
恒瑞医药-SHR-1701
SHR-1701多项不同癌种的Ⅰ/Ⅱ期临床数据积极，后期试验数据值得期待。SHR-1701多项不同癌种的Ⅰ/Ⅱ期临床数据积极，但不可忽视后续较大的研发难度，默克多项Ⅱ/Ⅲ期临床试验失 败/终止。默克的m7824在早期临床研究中对胆道肿瘤疗效较好，但II期研究初步结果不佳；治疗接受过免疫检查点 抑制剂后疾病进展的MSI-H/dMMR实体瘤的II期研究未显示出抗肿瘤活性；与K药头对头一线治疗NSCLC的III期研 究因不太可能达到PFS共同主要终点被终止；联合吉西他滨+顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆管癌的II期研究因不 太可能达到总体生存率的主要终点被终止。
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