自身免疫疾病行业研究报告：自免药物空间广阔
（报告出品：东方证券）
一、自身免疫疾病：需求迫切的千亿市场
1.1 流行病学数据：疾病种类众多、患者规模庞大
自身免疫疾病是由于机体对自身抗原发生免疫反应，从而引发自身组织损害所导致的疾病。自免 疾病通常包含约 100 种不同的疾病，可以分为两大类型：累及全身的系统性自身免疫疾病，如系 统性红斑狼疮；以及影响皮肤、关节、肌肉、消化系统等等，亦可同时影响多个器官或组织，如 银屑病、特异性皮炎、各类关节炎等等。自免疾病具有患者人群庞大、需长期服药的特点：1）全球自免患病人群总数预计 5 亿以上，我国主要自免疾病患者近 4000 万人。根据对于常见的 自免疾病的统计，全球自免疾病的患病率约 5-8%，是继癌症和心血管疾病外第三大慢性病。根据 健康界及文献数据显示，特异性皮炎（约 2-5%）、银屑病（约 2-3%）、类风湿关节炎（约 0.5- 1%）等疾病发病率较高。我国自免患者基数庞大，其中，2021 年中重度特异性皮炎患者约 1900 万人，银屑病、类风湿关节炎患者人数分别约 664 及 600 万人。2）疾病目前难以完全根治，患者需要长期甚至终身用药。以银屑病治疗为例，小分子药物年治 疗费用约 4 万元，生物制剂类药物年治疗费用约 2-4 万元。我们认为，由于庞大的患者基数以及 尚未被满足的临床需求，自免疾病将为医药行业带来机遇和挑战。
1.2 全球市场空间广阔的最大疾病市场之一
自免疾病药物在全球拥有超千亿美元的总规模。根据弗若斯特沙利文公司的测算，2022 年全球自 免疾病药物市场规模总体预计达到 1323 亿美元，其中生物药市场为 964 亿美元，占比 72.9%。预计至2030年，全球市场可以达到1767亿美元，其中生物药市场为1450亿美元，占比82.1%。对比来看，2023 年全球抗肿瘤药物市场的总规模为 2398 亿美元。从市场规模的角度而言，自免 有希望成为继肿瘤药物之后的下一大市场，受到 big pharma 和 biotech 的高度重视。
自免疾病药物全球销售额贡献位列第三，仅次于肿瘤与感染。从 2022 年全球 TOP100 药物销售 情况来看，共 18 款自免疾病药物进入 TOP100 榜单，销售额共计 861.7 亿美元，占总销售额约 18%。由于自免类疾病患者通常生存期较长，同时用药人群基数巨大，长期以来自身免疫及炎症 药物全球销售额贡献位居前列。2022 年新冠疫情流行，因此新冠相关药物及疫苗销售额提升带动 传染病领域销售额第一，我们认为，随着全球新冠疫情逐步走向平稳，自免药物的销售额占比有 望进一步上升。
自免疾病领域诞生了多款明星产品，部分药物增速迅猛。2022年全球销售额 TOP100的药物中， 包括多个自免明星药物，如艾伯维的修美乐（212.37 亿美元）、强生的 Stelara（97.23 亿美元）、 赛诺菲的 Dupixent（86.81 亿美元）、罗氏的 Ocrevus（63.27 亿美元）等等。其中多款药物销售 额增速亮眼，值得关注。2022 年治疗银屑病的药瑞莎珠单抗、乌帕替尼与治疗特应性皮炎度匹鲁 单抗快速放量，增速分别为 75.7%，52.8%和 57.4%。
1.3 尚未被满足的临床需求巨大，中国市场崛起在即
自免疾病创新药在中国目前处于起步到高速发展的过渡阶段，2020-2025 年复合增速 28.1%。根 据弗若斯特沙利文公司数据， 2020 年中国自身免疫疾病药物市场总规模为 25 亿美元，其中生物 药市场规模为 6 亿美元，占市场规模比例约 23.8%。预计到 2025 年，我国自免药物市场总规模 可达到 87 亿美元，其中大分子生物药的市场规模可达到 48 亿美元。我国自免药物正处于快速起 步阶段， 2020-2025 年复合增速达 28.1%。
以我国部分主要自免疾病为例，强直性脊柱炎、银屑病等治疗领域单一市场规模在 2022年分别为 17亿、14亿美元，已达百亿元规模，但各类自免及炎症疾病仍存在大量的未被满足的临床需求。
1.3.1 根本动力在于尚未被满足的临床需求巨大
首先，自免疾病难以彻底根治，传统疗法疗效有限。多数自免疾病的病因并不完全明确，且病情 发作与缓解往往交替进行，这使得自免疾病使用目前治疗手段难以根治。传统的治疗方式对于病 情严重的患者疗效有限，且在长期使用中副作用较大。相较而言，靶向药物可以选择性地抑制免 疫系统，从而可以适当减少副作用的产生，起效更快。但是，一些患者（约 40%）对 TNF-α单 抗具有耐药性，从而导致药物对于疾病的控制有限。我国目前对于银屑病等自免疾病的指南中， 对于中重度患者依然推荐传统疗法，结合部分选择性免疫抑制剂。
其次，当前上市的免疫抑制剂仅针对部分适应症，仍有大量自免疾病缺乏上市药物。从已上市的 主要自免药物来看，其适应症分布较为集中，主要聚焦于类风湿关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、 肠胃疾病等几个领域。自免领域共包含 100 余种不同疾病，因此，自免领域仍有大量适应症缺少 上市药物，未被满足的临床需求巨大。
第三，自免疾病之间存在共患率，新药或老药可开发的适应症范围都很大。越来越多的文献表明， 自免疾病之间并不完全独立，即患某种自身免疫病的人，更容易患上第二种自身免疫病。柳叶刀 杂志发表了一项基于 22 万人的大样本研究显示，19 种自身免疫病的共病率为 10.2%。例如，根 据 Journal of Crohn's and Colitis 发布的一项调查，在银屑病患者中，克罗恩病和溃疡性结肠炎的 患病率分别为 0.7%和 0.5%，克罗恩病或溃疡性结肠炎的存在与银屑病具有一定相关性。
以修美乐为例，其首次上市时间为 2002 年获批治疗类风湿关节炎，截至目前在全球共获批了 15 个适应症，包含风湿免疫、皮肤、儿科以及眼科领域。在中国共获批六个适应症（类风湿关节炎 适应症、强直性脊柱炎适应症、中重度斑块状银屑病适应症、多关节型幼年特发性关节炎适应症、 中至重度活动性克罗恩病和非感染性中间、后、全葡萄膜炎），其药物应用范围不断扩大。因此，基于免疫系统相关通路之间的相互影响的特点，一款免疫药品往往可以拥有多个适应症， 不论是在研药物或是已上市药物，都有望通过拓宽药品的适应症范围打开销售空间天花板。
1.3.2 政策端推动药物渗透率提升
与美国市场对比来看，我国生物药渗透率与美国相比仍有较大差距。根据弗若斯特沙利文数据美 国 2020 年的自免药物市场规模为 769 亿美元，而中国市场由于正处于起步发展阶段，市场规模 与美国差距较大。此外，生物药物在自免药物市场中比重逐渐增加，生物制剂已取代小分子药物 成为治疗自身免疫性疾病的主要药物，但其在中国的渗透率仍然较低。2020 年美国自免药物市场 中生物药物占比为 68.6%，但在中国市场仅为 23.8%。以类风湿关节关节炎为例，2012 年美国类 风湿关节炎患者使用生物药物的的渗透率约为 50.7%，而 2017 年我国患者的生物药物渗透率仅 有 8.3%。
医保政策降低药品价格，提升可及性和市场空间。在自免疾病药品进入医保之前，其价格让普通 消费者难以企及。随着各类药品相继进入医保，药品的价格相比之前有大幅度下降，提升了药品 的可及性。这将在未来促进自免行业创新药的宣传和市场普及，提升自免创新药的渗透率，扩大 市场空间。以 TNF-α靶点药物为例，自免行业销量冠军修美乐最初在国内价格为 7,600 元/支，2019 年艾伯 维主动调低修美乐价格，由 7600 元/支下调至 3160 元/支，降价幅度近 60%。2019 年底医保谈判 中，修美乐再次降价，以 1,290 元/支进入医保，降幅约 59%，治疗年费为 3.4 万元，大幅度降低 了患者的承受压力。
1.3.3 新剂型、新疗法、新适应症不断催化，有望迎来发展机遇
剂型、疗法或适应症方面的突破成为趋势，下一代产品在不远前方。在剂型方面，口服或者涂抹 小分子抑制剂值得关注。例如 FDA 批准 Arcutis Biotherapeutics 的罗氟司特乳膏，该药物为治疗 银屑病的PDE4抑制剂，由于外用剂型易于涂抹并迅速吸收，成为现有疗法之外的新选择。PDE4 抑制剂可以减少 TNF-α等促炎因子的产生，由此治疗和缓解自免疾病。临床数据表明该靶点可以 有效改善银屑病等自免皮肤病的瘙痒问题，减少对皮肤的刺激。更重要的是，口服或者涂抹的小 分子抑制剂可以大大提高患者依从性，新的剂型有望切实解决部分患者的临床需求。在疗法方面，企业针对目前单抗的痛点，积极研发双抗、三抗、细胞疗法等应用于自免领域；在 适应症方面，企业期望在一些罕见病自免疾病中寻求突破：
双特异性融合蛋白
双特异性单克隆抗体 Bimekizumab 靶向两种细胞因子 IL-17A 和 IL-17F，由于二者都参与银屑病 的炎症过程，因此通过靶向两个靶点的疗效相较于仅针对 IL-17A 的药物更突出：第 16 周 Bimekizumab 治疗组中患者 100%PASI 评分改善比例为 61.7%，显著优于司库奇单抗治疗组的 48.9%。而且， Bimekizumab 给药频率更低，为每 8 周一次，可提高患者依从性。Bimekizumab 于 2021 年获批准用于治疗成人中重度斑块状银屑病。类似地，Lzokibep 是一种新型的双特异性 融合蛋白，可有效靶向 IL-17A 和血清白蛋白。Lzokibep 的设计还克服抗体类药物的局限性。其分 子量仅为18.6KDa，是普通抗体的约1/8，对IL-17A的表观亲和力是典型IL-17A抗体的大约1000 倍。
CAR-T 疗法
与单抗相比，CAR-T 细胞可以增殖、运输到淋巴组织或靶器官，并发展成记忆群体，可以防止致 病淋巴细胞的再次出现。因此，CAR-T 细胞治疗或只需要单一剂量就能达到持久的治疗效果。目 前，CAR-T疗法已被应用于类风湿关节炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮（PV）、自 身免疫性脑脊髓炎等自免疾病中。例如，驯鹿生物与信达生物联合开发伊基仑赛，是一款全人源 BCMA 嵌合抗原受体（CAR）自体 T 细胞注射液。伊基仑赛已获批用于治疗复发/难治性多发性骨 髓瘤，目前正在开展自免领域的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的临床试验，这是首个在中 国递交 CAR-T 细胞疗法治疗自身免疫性疾病的临床试验申请，也是全球第一个 CAR-T 治视神经 脊髓炎谱系疾病的临床试验申请。
纳米抗体
纳米抗体相比单克隆抗体在生产、结构、溶解度以及对 pH 和温度范围的耐受性方面具有优势， 成为药企想要寻求突破的重要领域。MoonLake 公司的纳米三抗 Sonelokimab 靶向 IL-17A、IL17F 和人血清白蛋白 VHH，其分子量为 40KDa，可以通过其分子量小的优势增强组织渗透性，富 集至慢性炎症组织处。已有数据结果显示，在连续治疗 24 周至 48 周，Sonelokimab 对于皮肤清 除率优于司库奇尤单抗。当靶点库进一步扩充时，有望提高针对适应症的疗效，解决自免疾病难 以根治、患者依从性低等未被满足的临床需求。
总的来说，我们认为随着医保覆盖率不断提升，靶向药物的普及和渗透率提升，将推动提高创新 药物的可及性，叠加新一代药品的研发和迭代，将驱动我国自免药物市场规模快速扩张，自免疾 病的治疗将迈上新的台阶。
二、主要靶点竞争激烈，何以争雄？
2.1 TNF-α：第一代靶点，销售额至今仍位居前列
第一代自免生物药物靶点。TNF-α，即肿瘤坏死因子-α，是主要由巨噬细胞分泌的有广泛生物 学活性的细胞因子，可以通过引起发热导致细胞凋亡，从而阻止肿瘤的发生。同时，该因子可作 用于免疫细胞进行免疫调节。在一些自免疾病的患者体内，TNF-α的浓度高于正常水平，其与免 疫细胞结合后将促进炎症反应，从而导致自免疾病的发生。诞生“药王”修美乐，是自身免疫疾病治疗的革命性药物。抗TNF-α单抗是自免单抗药品的第一 代产品，其作为该细胞因子的抑制剂，降低免疫反应和炎症的影响。TNF-α单抗可覆盖类风湿关 节炎、银屑病、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等常见自免疾病，应用广泛，企业在此 靶点的布局管线众多。修美乐于 2003 在美国上市，过去 20 年已累计贡献了 2000 亿美元以上的 营收。从机制上来说，由于 TNF-α单抗可治疗的疾病种类多，修美乐凭借不断拓宽新适应症，打 开销量天花板。2022 年，修美乐全球销量 212 亿美元，继续蝉联全球销量第一的药物。
国内竞争较为激烈，销量受到多方面冲击。目前，中国已经有 16 款 TNF-α产品获批，其中销量 前 11 种产品占据总销量的 99%以上，竞争十分激烈。销量最高的产品为强生的类克和三生国健 的益赛普，凭借上市时间早、价格优势等，总销售额占据 TNF-α市场 50%以上。根据三生国健 的年报，2018 年中国 TNF-α单抗的总规模在 23 亿左右。经过中国近几年的医保谈判，大幅提高 了其可及性。预计至 2023 年 TNF-α单抗的市场规模达 130 亿元。但是，TNF-α也有其明显的局 限性：一方面明星药物相继专利到期后，面临生物类似物的冲击，另一方面多种不良反应及无反 应率较高，同一个适应症下正受到新靶点药物的威胁，导致其销量增速放缓。
2.2 JAK：第二代产品迭代升级
JAK 是一种酪氨酸激酶，细胞外的细胞因子与细胞表面受体结合后，与受体相连接的 JAK 被激活， 并进一步激活 STAT 蛋白。被激活的 STAT 蛋白将影响 DNA 的转录和基因的表达。JAK-STAT 信 号通路的影响十分广泛，在各类自免疾病中发挥重要作用。除此之外，JAK 的信号通路还可能影 响炎症疾病、癌症和血液类疾病的进程。
第一代 JAK 产品收到 FDA“警告”，第二代产品应运而生。JAK 分子共有三类，分别为 JAK1、 JAK2 和 JAK3，不同类型的 JAK 分子相互配合，负责不同的信号通路。其中 JAK1 可以和三种类 型的分子分别组合，影响不同的信号通路。第一代的 JAK 抑制剂最初于 2011 年在海外上市。然 而，由于第一代靶点的结合谱系较广，可以和 JAK 家族中的多个靶点结合，同时抑制不同的信号 通路，在治愈疾病的同时会影响并不需要治疗的其他通路，从而带来较大的毒副作用。因此， FDA 对第一代 JAK 抑制剂给出黑框警告，并多次延迟审查。为了减少 JAK 靶向药物的毒性，各大药企转而研究特异性高的靶向药。第二代 JAK 抑制剂主要是是针对 JAK1、JAK3、TYK2 及组 合抑制剂。
靶向 JAK 特定亚基成为研发趋势。相较于第一代 JAK 抑制剂，第二代的独特优势主要在于可以 选择性地抑制 JAK 家族成员，从而实现在抑制特定与疾病相关信号通路的同时，维持其它细胞因 子功能不受影响。临床试验证明，第二代 JAK 具有良好的安全性和功效性前景。例如在风湿自免 领域，艾伯维公司的乌帕替尼展开了针对阿达木单抗（抗 TNF-α单抗）的头对头实验，结果表明 其针对 RA 关键缓解指标的临床结果好于阿达木单抗，且安全性相当。此外，针对 TNF-α不耐受 或不应答的患者，JAK 抑制剂可作为后线补充。待安全性得以明确后，可获得前线推荐。
未来国产的 JAK 抑制剂的研发进展及适应症布局值得关注。国内即将上市的国产药物包括第一代 JAK 抑制剂泽璟制药的杰克替尼，以及第二代 JAK 抑制剂恒瑞医药的艾玛昔替尼，二者目前均已 进入 NDA 阶段。此外，还有诺诚健华的 TYK2 抑制剂 ICP-332、迪哲医药的第二代 JAK 抑制剂戈 利昔替尼的关键适应症已进入临床 II 期阶段。我们认为，国内企业通过适应症的差异化布局，以 及安全性上的优化突破，有望实现国产产品上市后的快速放量。
2.3 白介素：在银屑病领域迅速崛起
文琳编辑
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