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探案:中年男子咳咳咳,病原体竟是……

姚雨濛、马玉燕 SIFIC感染官微 2020-02-08

作者:姚雨濛、马玉燕

审阅:胡必杰、潘珏


一、病史简介

男性、49岁,浙江人。2015-10-23入住我院感染病科。

主诉:咳嗽咳痰2月余

现病史:2月余前受凉后出现咳嗽、咳痰,痰量少、色白,无发热、盗汗、咯血、气促等。2015-09-09外院查血WBC 4.41X10^9/L,CRP <0.5mg/L,痰找抗酸杆菌3次阴性;胸部CT: 左肺支扩伴感染;予拉氧头孢静滴10日症状无改善。


2015-09-23就诊我院门诊,查WBC 6.24X10^9/L,N% 62.3%,ESR 16mm/H,CRP 1.35mg/L,T-SPOT.TB A抗原0/B抗原0,隐球菌荚膜抗原、G试验阴性;胸部CT:左中下肺炎症(较外院片增多)。予头孢克肟+莫西沙星口服6日。


2015-10-21复查胸部CT: 左肺炎症伴支扩,较09-23片进展;为进一步诊治收入我科。


既往史:否认粉尘、禽类、霉菌等接触史;否认药物过敏史;痛风病史17年,间断服用NSAIDS对症治疗。


二、入院检查(2015-10-23入院)

体格检查:

  • T36.8℃,RR 20次/分,双肺未闻及干湿啰音

实验室检查:

  • 血常规:WBC 5.76*10^9/L,N% 65.8%;

  • 炎症标记物:ESR:21mm/H; CRP:8.4mg/L; PCT:0.06ng/mL;

  • 肝肾功能、免疫球蛋白、补体、淋巴细胞亚群:均正常范围;

  • ANA、ANCA、自身抗体谱(-);

  • CEA、SCC、cyfra211、AFP(-);

  • HIV抗体、EBV-IgM、CMV-IgM(-);

  • GM试验(-),呼吸道九联检(-);

  • T-SPOT.TB:A孔1/B孔2,隐球菌荚膜抗原(-);

  • 微生物检查:

    • 痰涂片:找细菌(-);找真菌(-);厚涂片找抗酸杆菌*3次(-);

    • 痰培养:细菌(-);真菌:白色念珠菌 2+;

辅助检查:心电图、心超未见异常。


三、临床分析

临床特点:中年男性,亚急性起病,以咳嗽、咳少量白痰为主要临床表现,无明确免疫抑制史,血白细胞及血沉、C反应蛋白等炎症标记物均正常,胸部CT影像学示散在结节、斑片影,以左侧中、下肺为主,部分位于胸膜下,1个半月内逐渐进展,诊断需考虑以下疾病:

感染性疾病:虽该患者多次查炎症标记物无升高,但胸部CT示近期新增肺部病灶,感染性疾病需要首先考虑,病原体可能为可致肺慢性肉芽肿性疾病者,包括:

  • 肺结核:亚急性起病,反复咳嗽、咳痰,肺内斑点、斑片影,符合肺结核CT表现。但该患者低热、盗汗等中毒症状不明显,多次痰找抗酸杆菌阴性,查T-SPOT.TB阴性,不支持结核诊断。

  • 肺隐球菌病:免疫功能正常者常可无发热等临床表现,多在体检时意外发现,胸部CT更多表现为近胸膜的孤立性结节、团块影,而免疫功能低下者可见粟粒性病变、结节、空洞甚至浸润实变影,由于隐球菌荚膜抗原敏感性欠佳,约70%,故阴性者尚不能除外,明确诊断需进一步行肺活检进行微生物培养及组织病理学检查。

  • 肺非结核分枝杆菌病(PNTMD):临床表现和胸部影像学改变,可与肺结核相似,但毒性表现如发热和炎症标记物升高现象相对少见,T-SPOT.TB阴性,更多见于中老年女性、存在COPD或支气管扩张症等肺部基础疾病、或HIV感染者。本患者部分符合肺NTM病,但多次痰找抗酸杆菌阴性似乎也不支持NTM病。明确诊断需要经支气管镜肺活检标本、支气管肺泡灌洗液(BAL)或咳痰标本培养多次分离到NTM。

非感染性疾病:

  • 弥漫性泛细支气管炎(DPB):病因尚不明的进行性炎性疾病,患者多合并慢性鼻窦炎,影像学表现为两肺多发结节、颗粒影及支气管扩张,病理表现为累及呼吸性细支气管全层炎症。目前通常在排除其它肺部疾病基础上建立本病诊断,大环内酯类抗菌药物对本病有良好治疗效果。

  • 肺转移癌:甲状腺、胰腺、肝、胃肠道等处恶性肿瘤发生血行转移时胸部影像学可表现为多发圆形/类圆形粟粒、结节影,但多数边缘清晰、分布于双肺。本例需进一步完善经支气管镜肺活检及腹盆部增强CT、甲状腺彩超、胃肠镜等检查以除外肺转移癌。


四、进一步检查、诊治过程

  • 10-26支气管镜检查:管腔通畅,左下叶背段行肺泡灌洗,再于左肺下叶背段性TBLB并刷检。(1)微生物检查:刷检及TBLB的涂片、培养均阴性;(2)病理:(左下肺背段)肺组织内纤维结缔组织明显增生,可见粉尘沉着,特染未见病原体,深切后见少量鳞状上皮,轻度不典型增生。


  • 11-2 考虑肺部慢性感染性疾病,试用左氧氟沙星+米诺环素抗感染治疗共14日,但患者症状无改善,11-16复查CT左肺病灶继续增加。

  • 11-17 再次支气管镜检查:管腔通畅,左下叶基底段及背段支气管腔内较多粘稠分泌物,吸引物送微生物学检查。透视引导下于左下叶背段阴影处行TBLB并刷检,其中一块组织送细菌、真菌、结核菌培养。(1)微生物检查:气管镜刷检找抗酸杆菌1+;咳出物厚涂片找抗酸杆菌2+ 。(2)病理:(左下叶背段)机化性炎症,见少量类上皮细胞,个别多核巨细胞,肉芽肿性病变不能除外。特染:PAS(-),抗酸(-),六胺银(-) 。


  • 11-18 考虑NTM感染,予利福平+异烟肼+乙胺丁醇+克拉霉素口服治疗,并出院随访。

  • 12-01 分枝杆菌培养结果回报:

    • 支气管镜肺活检(2015/10/26送检):NTM(+)

    • BAL(2015/10/26送检):NTM(+)

    • 咳痰(2015/10/30送检):NTM(+)

    • 支气管镜肺活检(2015/11/17送检):NTM(+)

    • 支气管镜吸痰(2015/11/17送检):NTM(+)

  • 12-02 明确肺NTM感染,电话通知患者再次住院,更换治疗方案为:利福平+乙胺丁醇+克拉霉素+阿米卡星+左氧氟沙星,并外送菌种鉴定。

  • 12-15 菌种鉴定脓肿分枝杆菌,更改治疗方案为:克拉霉素+左氧氟沙星+阿米卡星+头孢西丁四联治疗。咳嗽咳痰症状明显改善,12-23复查胸部CT示肺内病灶吸收好转,继续原方案治疗。01-07因白细胞降低,考虑头孢西丁所致可能大,停用此药。

  • 2016-01-12 出院并嘱口服克拉霉素+左氧氟沙星继续治疗。2016年2月补充药敏结果回报:异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、阿米卡星、莫西沙星均耐药,因克拉霉素+左氧氟沙星临床治疗有效,未予调整用药。此后患者于我院门诊规律随访,无明显咳嗽咳痰,直至2017年3月(起病后18月)肺内病灶无复发。

治疗后反应

五、最后诊断与鉴别诊断

最后诊断:

肺非结核分枝杆菌病(脓肿分枝杆菌)

诊断依据:

患者中年男性,表现为咳嗽咳痰,炎症标志物不高, T-SPOT.TB阴性,胸部CT显示散在斑点结节、斑片和部分实变影,气管镜咳出物、刷检厚涂片找抗酸杆菌阳性,气管镜病理提示肉芽肿性病变,痰、气管镜BAL、肺组织培养为非结核分枝杆菌(NTM),菌种鉴定报告脓肿分枝杆菌,故本病诊断明确。


六、经验与体会

  1. 近年来,NTM病的发病率和患病率在一些国家和地区呈增加趋势,甚至可能超过结核病,与人口老龄化、免疫抑制人群增多以及实验室技术改进、临床认识增加等因素有关。流行病学调查数据和我科的临床病例诊治情况看,PNTM发病在我国可能被大量漏诊和严重低估。

  2. PNTM多见于老年女性以及存在COPD和支扩等慢性肺部疾病者中,但临床表现差异可较大,轻者仅为体检发现,严重者呼吸道症状及如发热、消瘦、乏力等全身表现明显。胸部CT影像学可表现为多发结节、斑片、实变影、树芽征、磨玻璃影、支气管扩张、空洞(尤其是薄壁空调)、纤维条索影、胸膜增厚等,并且常常多种形态病灶合并存在。对于表现为慢性咳嗽咳痰患者,尤其毒性症状不明显、炎症标记物基本正常、胸部影像学为多发斑片、结节阴影并且常规抗感染无效者,需要考虑PNTM诊断。

  3. 尽早明确PNTM诊断,对避免抗菌药物滥用遏制细菌耐药,尤其是正确评价我国结核病诊断技术、科学制订和实施抗痨政策,具有重要意义。由于结核分枝杆菌与非结核分枝杆菌感染表现相似,早期鉴别诊断较为困难。PNTM患者,尤其是痰涂阳者,易被误诊为肺结核而接受抗痨治疗,但多数NTM对一线抗结核药物敏感度低,治疗难度大。

  4. 为明确诊断,对临床疑似病例,反复留取痰标本送抗酸菌检查+分枝杆菌培养至关重要。对于痰量少者,可考虑雾化吸入导痰留取标本,必要时行支气管镜检查或经皮肺穿刺活检,做微生物及组织病理检查。研究显示,T-SPOT.TB在鉴别活动性结核与非结核分枝杆菌感染时灵敏度、特异性较高,具有良好鉴别诊断价值。但需注意,极少数NTM如海分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌等感染时也可致T-SPOT结果阳性。

  5. 目前临床上PNTM的诊断与治疗仍存在较大挑战。首先,由于微生物学培养耗时较长,导致不易早期明确诊断。其次,NTM菌种鉴定结果关乎治疗药物选择与预后判断,但我国很多临床微生物实验室不能开展。最后由于药敏试验药品种类有限,且体外药敏结果不一定正确预测体内治疗效果,选择治疗药物存在难度。

  6. 中山医院感染病科开设病房2年以来,共诊治PNTM约40例,解决了部分患者反复就医无法得到诊断的困扰。同时根据体外药敏、指南推荐和临床经验,对一些严重复杂的耐药菌感染患者,采用利奈唑胺、碳青霉烯类或头孢西丁等药物,让大多数难治性NTM患者均获得较好的治疗结果。

参考文献:An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med Vol 175. pp 367–416, 2007



附:美国ATS/IDSA肺非结核分枝杆菌病诊断标准

  • 临床标准(同时满足)

    • 呼吸道症状,胸片示结节或空洞影或HRCT示多灶性支扩伴多发小结节

    • 除外其它可能诊断

  • 微生物学标准

    • 至少2次咳出痰培养阳性,若初始痰标本结果无法诊断,考虑重复抗酸染色及培养

    • 或至少1次支气管冲洗液或灌洗液培养阳性

    • 或经支气管或其它肺组织活检病理符合分枝杆菌感染组织学特点(肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性)且NTM培养阳性,或活检符合分枝杆菌组织学特点的同时1次或以上痰或灌洗液NTM培养阳性

  • 注意事项

    • 若培养阳性的NTM为非常见菌或考虑环境污染菌,需咨询专家意见

    • 需对怀疑NTM但尚不符合诊断标准者进行随访,直到明确或排除诊断

    • 确诊者不一定必须开始治疗,需根据患者个体的风险及获益判断

Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367


上海中山医院感染病科

特需、专家、普通和专病门诊时间

特需专家门诊(东院区:斜土路1609号)

  • 胡必杰教授:周一下午、周三上午、周四上午

专家门诊(西院区:医学院136号)

  • 潘珏主任医师:周一下午、周三上午、周四上午

感染病科普通门诊(西院区:医学院136号)

  • 周一至周五全天

肺外结核专病门诊(西院区:医学院136号)

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图文编辑:小小牧童

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