导读

通过纳米技术包裹化疗药物而形成的制剂，比如Doxil^®、 Abraxane^®，已经进入临床使用并且造福于全球的癌症病人。这些药物的成功研制极大地促进了利用纳米技术改良现有化学药物的研究。

最近，国家纳米科学中心梁兴杰团队在纳米药物研究方面取得重要进展，将伊立替康负载到胶束中形成纳米药物IH-NM（注射用盐酸伊立替康纳米胶束）。

IH-NM的多分散系数为0.192，利用透射电镜观察到的粒径为10nm左右，大小均一（图1A）。药物包封率和载药量分别为92.3%和28.1%。

图1. （A）伊立替康负载的纳米胶束药物IH-NM的透射电镜图。（B）伊立替康和IH-NM的最大致死剂量。（C）在最大致死剂量80%和64%的剂量下，荷瘤小鼠以伊立替康或IH-NM治疗21天后的相对肿瘤增值率。

制备该纳米药物的工艺简单、重复性高，易实现工艺的中试放大，因此，在符合GMP（药品生产质量管理规范）条件下，利用该工艺既能生产出临床前研究所需的纳米胶束样品，也能满足临床试验样品的生产需要。

临床前研究时，经过细胞实验筛选，选取人结直肠癌细胞株COLO205作为后期动物实验的肿瘤模型。在以荷瘤BALB/c裸鼠为模型开展的最大致死剂量研究中，伊立替康的最大致死剂量为276.5mg/m²，IH-NM的最大致死剂量为432.0mg/m²。IH-NM将伊立替康的最大致死剂量提高了1.56倍（图1B），这表明纳米胶束的包封能够明显降低伊立替康的系统毒性。

临床前药效评估以BALB/c裸鼠皮下异种移植COLO205为模型。为了避免多重给药的毒性，小鼠接受的给药剂量分别是最大致死剂量的80%和64%。在这两个剂量下，IH-NM治疗的小鼠都比伊立替康呈现出更低的相对肿瘤体积。在最大致死剂量80%的剂量下，IH-NM的平均抗肿瘤效率是伊立替康的2.45倍。

实验期间没有观察到小鼠体重的明显变化，也没有观察到小鼠明显的血液毒性和主要器官的病理变化。以比格犬为模型的药物动力学表明，在血浆中，IH-NM的药时曲线下面积是伊立替康的1.19倍，而且IH-NM拥有更低的清除速率、更长的t_1/2和更长的平均滞留时间。这些研究结果表明，与伊立替康相比，IH-NM在血浆中被清除得更慢。

结论

该项研究采取简单、高重复性的工艺制备了伊立替康负载的纳米胶束药物IH-NM，而且制备工艺能够在符合GMP标准的条件下放大，满足临床试验样品的生产需要。

IH-NM将伊立替康的最大致死剂量提高了1.56倍。在最大致死剂量80%的剂量下，IH-NM的平均抗肿瘤效率是伊立替康的2.45倍；与伊立替康相比，IH-NM在血浆中的清除速率更慢，有利于药物在血液中的长循环，增加药物在肿瘤部位的蓄积，增强药物的抗肿瘤效果。为了进一步明确纳米胶束药物提高耐受剂量和降低毒性的机理，更多的实验正在进行中。

IH-NM于2019年3月6号获得了国家药品监督管理局办法的临床试验许可（No. CXHL1700025）。I期临床试验将于2021年启动。

备注：这是本刊发表的第一篇“Translational Patent”（TP）；TP关注有转化潜能的优质专利，比如很有可能成药的专利，通过呼气来检测新冠的装置（Demo机），通过内测的某软件的1.0版本等。

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https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(20)30060-6

本文内容来自Cell Press 合作期刊The Innovation 第三期发表的Translational Patent文章“Innovative irinotecan-loaded nanomicelles will enter Phase I clinical trial in 2021” (投稿: 20201001；接收: 20201030；在线刊出: 20201104；DOI:https://doi.org/10.1016/j.xinn.2020.100057）

作者简介

梁兴杰, 国家纳米科学中心研究员，重点实验室副主任，中国科学院大学纳米科技学院纳米生物学首席讲座教授，纳米科学卓越中心纳米药物团队负责人。中国科学院大学领雁奖章（金奖）-引航奖获得者，中科院优秀指导教师 （指导的博士生获得中国科学院院长特别奖），中科院百人计划入选者，享受国务院特殊津贴, 国家杰出青年科学基金获得者, 科技部中青年科技创新领军人才，中国科学院大学教育部长江学者特聘教授，中组部万人计划领军人才，Elected Fellow of American Institute of Medicinal and Biological Engineering (AIMBE)，F1000 Faculty Member （Department of Pharmacology and Drug Discovery），香港大学荣誉教授。

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zxrck/200906/t20090602_252683.html

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