The Innovation │ 修饰核酸，递送药物

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DNA纳米结构具有优异的结构可设计性和生物相容性，已被广泛应用于生物医药研发领域。随着核酸化学生物学的发展，经化学修饰的核酸已被成功应用于构建各类核酸纳米结构。研究发现，基于核酸化学修饰与可控自组装的核酸纳米结构，能够高效装载各类药物，实现靶向递送和可控释放，获得智能化的精准治疗效果，具有广阔的应用前景。

近期，国家纳米科学中心的研究人员总结了近年来DNA纳米结构的化学修饰策略，分析了其在递送化疗药物和核酸药物中的应用，并深入探讨了化学修饰的核酸纳米载体在研发中所面临的难点和挑战。结合构建新型核酸自组装结构的前沿热点，重点介绍了经不同种类化学修饰的核酸序列；该类核酸序列在碱基互补配对原则下自组装形成各类多功能DNA纳米结构，并用于药物递送方面的研究（图1）。

图1 基于核酸化学修饰和可控自组装的药物递送

作为遗传信息载体的DNA可用于组装纳米结构。20世纪80年代初，DNA纳米技术的先驱Nadrian C. Seeman教授提出，基于经典的Watson-Crick碱基互补配对原则，具有双螺旋结构的核酸序列可用于设计和构建各类DNA纳米自组装体的结构单元。基于此，各类DNA纳米结构如雨后春笋般被设计和制造出来：具有代表性的是DNA框架结构、DNA折纸结构和DNA水凝胶等。如此多样的DNA纳米结构具有优异的结构可设计性、核酸位点可寻址性和生物相容性，已被广泛应用于信息存储、智能纳米器件和药物递送等诸多研究领域。

化学修饰的DNA也成功用于DNA纳米结构的构建。DNA自身精细的化学结构提供了多个可修饰位点，主要包括DNA序列的两个末端、磷酸骨架、碱基和糖环（图2）。末端修饰的DNA（含氨基、巯基、叠氮和炔基等）能被高效偶联，获得支链DNA结构，用于多级次组装；磷酸骨架中的氧原子可被修饰（置换）为硫原子用于增强稳定性和引入更多的可修饰位点；DNA碱基常被一种典型的化疗药物氟尿嘧啶所替换；在糖环位置上，常见的修饰为镜像DNA（L-DNA），使得被修饰后的DNA的稳定性大大提高。总体上，化学修饰后的DNA具有更高的酶稳定性和更多的可功能化位点，使其在药物装载和可控释放等方面具有独特优势。

图2 核酸的化学修饰策略

化学修饰的DNA纳米结构已在药物递送领域崭露头角。传统的小分子化疗药物能够通过非共价嵌插或共价偶联的方式，被高效地装载到化学修饰的DNA纳米结构上；同时，疏水的化疗药物也可被共价连接到亲水的DNA序列的末端，最后自组装形成可被系统给药的纳米胶束。此外，各类基因治疗药物（包括小核酸、功能基因、信使RNA和基因编辑系统等），由于自身具有特征性的核酸化学结构，可通过简单的化学修饰，构建一类基因治疗型复合纳米体系（由核酸药物组成且同时具有药物载体功效）。

总结和展望

本文总结了近年来通过不同策略构建的化学修饰的DNA纳米结构，并重点讨论了化学修饰的DNA纳米结构在递送化疗药物和核酸药物中的应用。

尽管化学修饰的DNA纳米结构在药物递送方面取得了巨大进展，但其在临床应用方面仍面临一些挑战。首先，化学修饰的DNA纳米结构的大规模生产在现阶段仍存在一定困难；其次，在实现药物递送的同时，需考虑可能引起的免疫原性；最后，化学修饰的DNA纳米载体的药代动力学还需要在更高级的动物模型上进行评估，从而确保其疗效。但我们坚信，基于核酸化学修饰与可控自组装的药物递送系统，有朝一日会成为新一代给药利器，为疾病患者带来希望。

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原文链接：

https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00013-3

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第三卷第二期以Review发表的“Chemically Modified DNA Nanostructures for Drug Delivery” (投稿: 2021-12-14；接收: 2022-02-04；在线刊出: 2022-02-09)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100217

引用格式：Wang Y., Lu X., Wu X., et al. (2022). Chemically Modified DNA Nanostructures for Drug Delivery. The Innovation. 3(2),100217.

作者简介

刘建兵，国家纳米科学中心副研究员，中国科学院青年创新促进会会员。2016年于南开大学获得化学生物学博士学位，随后加入国家纳米科学中心开展基于核酸化学修饰与可控自组装的基因治疗研究，累计发表学术论文30余篇。

Web: http://people.ucas.ac.cn/~0610790

丁宝全，国家纳米科学中心研究员，万人计划青年拔尖人才，国家杰出青年科学基金获得者。现为中国科学院纳米系统与多级次制造重点实验室主任。主要研究方向为DNA结构的精确自组装及功能化，发表学术论文百余篇。

Web: http://www.nanoctr.cas.cn/dingbaoquan/

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