The Innovation | 打开人类细胞可塑性的“黑盒子”

导 读

细胞可塑性是指细胞命运的决定、转变和重塑，有望成为打开多种疾病黑箱的新“钥匙”。细胞可塑性可以通过细胞重编程在体细胞中实现，这一过程对于再生具有重要的作用。最近，北京大学邓宏魁教授及其合作者在Nature发表利用小分子化合物重编程细胞命运的最新研究成果，发现仅使用小分子可以将人类体细胞重编程为多能干细胞，表明化学小分子可以将人类体细胞完全重编程为多能状态。

图1 图片来源：https://medicoplus.com/medicina-general/tipos-de-celulas-sistema-inmune

细胞核重编程的研究可以追溯到上世纪50年代，当时英国生物学家约翰·戈登通过核移植实验克隆了一只青蛙。他在非洲爪蟾中的工作，包括核移植技术，迅速引起了学界的广泛关注，以探索细胞核和细胞的可塑性。而多莉羊的诞生标志着有史以来第一个克隆哺乳动物的成功。除了使用卵母细胞的细胞质进行重编程，2006年日本科学家山中伸弥也找到了四种转录因子，可以将小鼠体细胞重新编程为多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs），而在2007年，该方法也在人体细胞中实现iPSC的诱导（图2）。细胞核移植和导入外源基因的方法，证明了细胞的可塑性，并可以通过重编程逆转为胚胎发育早期状态，重新获得“多潜能性”。这两项技术也于2012年荣获诺贝尔生理学或医学奖。

图2 重编程发展过程中的重要节点和从体细胞到人类CiPSCs的化学重编程示意图。左图：化学重编程发展过程中的重要突破和进展；右图：化学重编程过程中的关键过程示意图，包括上皮样细胞、中间可塑性状态、XEN状态和初级干性网络。这些人类CiPSCs能够分化成HPC、T细胞谱系、肝细胞和神经干细胞。SCNT，体细胞核移植；iPSCs，诱导多能干细胞；PSC，多能干细胞；CiPSCs，化学诱导多能干细胞；XEN，胚外内胚层。

上述研究表明卵细胞和转录因子等内源性物质可以控制细胞可塑性，这引起了我们好奇，是否仅使用外源性化学小分子就能够逆转细胞命运，得到多潜能干细胞，进而控制细胞可塑性？2013年，邓宏魁实验室仅使用化学小分子将小鼠体细胞重编程为CiPSCs（chemical induced pluripotent stem cells）。相比传统方法，化学小分子操作具有一定的优势，包括操作简便灵活，时空调控性强，可以对细胞重编程过程进行精确操控，规避了传统转基因技术引发的安全性问题。

通过进一步分析小鼠CiPSCs诱导过程的详细分子路径，该团队发现化学重编程并没有直接诱导Yamanaka因子的激活，而是经历了类胚外内胚层的阶段，这表明小分子诱导干细胞的方式与转录因子诱导途径完全不同。目前已经发展了高效的小鼠化学重编程方法，但遗憾的是，人体细胞CiPSCs的产生始终没有实现。这表明了人体细胞的可塑性受限，使其更难通过小分子诱导转变为多潜能干细胞。

不同生物体的体细胞对环境刺激表现出不同程度的反应能力。在受到外界刺激后，无论是植物还是动物（如无脊椎动物、两栖动物和爬行动物等），都会出现重编程过程，来促进组织再生。不同的是，人类体细胞不容易发生重编程，作为高等动物，人类成体细胞特性和稳态调控的复杂性远高于小鼠成体细胞，由于在表观遗传层面上存在障碍，大大限制了在人类成体细胞中激发细胞可塑性的可能。因此，实现小分子诱导体细胞重编程的关键是如何通过外部刺激来释放人体细胞的多能性。

邓宏魁团队经过长期坚持与不懈努力，借鉴动物再生过程，进行了大量化学小分子的筛选和组合，最终实现了人类CiPSCs的成功诱导。同时，该研究确定了人体细胞化学重编程经历的四个阶段：上皮样细胞、中间可塑性状态、XEN状态和初级干性网络（图2）。该方法所得的人类CiPSCs与胚胎干细胞具有相似的特征，包括转录组和表观基因组谱、基因组稳定性和发育潜力，以产生三个胚层和功能细胞类型，包括造血细胞、神经祖细胞和肝细胞。这一技术开辟了人类多潜能干细胞制备的全新途径，使其向临床应用迈出了关键一步。

总结与展望

化学重编程方法是继 “细胞核移植”和“转录因子”之后新一代的、我国自主研发的原创性干细胞制备技术，该体系的建立不仅有助于细胞调控及再生方面的研究，也在多潜能干细胞临床应用领域具有巨大的意义和价值。通过化学小分子精确调控细胞命运，打开了人类细胞可塑性的“黑盒子”，有望成为制备各种功能型细胞的通用技术，为干细胞治疗和再生医学领域研究提供新的技术途径。

责任编辑

李承喜   浙江大学

鞠   峰   西湖大学

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00072-8

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第三卷第五期以Commentary发表的“Opening up the black box of human cell plasticity” (投稿: 2022-05-18；接收: 2022-06-23；在线刊出: 2022-06-25)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100276

引用格式：Cai Y., Belmonte J., Qu J., et al. (2022). Opening up the black box of human cell plasticity. The Innovation. 3(5),100276.

作者简介

曲 静，中科院动物研究所研究员。主要研究方向为：灵长类器官及干细胞衰老研究，与结合干细胞及基因编辑技术治疗衰老相关疾病。2018年作为项目负责人承担国家重点研发计划“主动健康与老年化科技应对”重点专项“灵长类增龄相关健康状态减损的生物学基础”。

http://sourcedb.ioz.cas.cn/zw/zjrc/201501/t20150116_4300965.html

刘光慧，中国科学院动物研究所研究员，膜生物学国家重点实验室副主任，国家自然科学基金委杰出青年基金获得者，基金委创新群体负责人。获中国青年科技奖特别奖，谈家桢生命科学创新奖，顾孝诚讲座奖，药明康德生命化学研究奖，首届老年医学杰出贡献奖等。

http://sourcedb.ioz.cas.cn/zw/zjrc/201905/t20190514_5294619.html

张维绮，中科院北京基因组所（国家生物信息中心）研究员。长期致力于干细胞衰老研究，发表通讯或第一（共同）论文52篇，包括Nature、 Science、Cell等。获2021干细胞青年研究员奖，代表成果入选2020中国科学十大进展、2020中科院杰出科技成就奖、2018/2020中国生命科学十大进展，入选F1000推荐体系。

http://www.big.cas.cn/yjdw_/zgjry/index_84121.html?json=http://www.big.cas.cn/sourcedb_big_cas/zw/zjrc_/zg/201902/t20190227_5245403.json

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