The Innovation | “器官”芯片到”患者”芯片

导

读

动物模型是目前评价药物在人体疾病治疗的安全性和有效性最常规的手段，但是动物模型与人体实际状态差异性大，无法模拟真实的疾病状态。因此通过动物模型预测治疗效果的准确性存在疑问。器官芯片可以高保真地再现器官生理病理学，并可测试药物的有效性和安全性。然而，为了模拟全身生理学和系统性疾病，具有稳定表型的不同组织器官需要进行生理性交流。近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院崔文国团队等就一种新型多器官组织芯片系统发表了评述，文章以Commentary的形式发表于The Innovation。

图1 图文摘要

新药开发的成本持续增加，其中，药物疗效和毒性的分析验证构成了主要的支出部分。由于临床前模型缺乏代表性，导致临床前实验和临床试验结果之间的相关性较差，从而致使大多数候选药物未能进入市场。即使在药物被批准用于临床后，由于严重的心脏、肝脏或肾脏毒性而被召回。因此，改进目前依赖于2D细胞培养和动物模型的临床前研究模式，降低药物开发成本并改善患者预后迫在眉睫。

类器官是3D细胞培养物，可在体外自组装成具有功能的微型有机体。三维组织培养能够生成适用于成本效益高、高通量药物筛选的样本，而该样本可以在体外及时预测人类药物反应。通过将3D类器官培养系统与微流控技术相结合，“器官芯片”概念应运而生。外接的微流体既可以模拟血液流动的剪切应力等机械因素，还能重建人工组织中营养物的动态分布。

然而，培养基各器官腔室之间的单通道流动无法很好地模拟体内药物的PK/PD（pharmacokinetics/pharmacodynamics ）过程。机体芯片由相互连接的各种器官组成，可预测药物代谢和屏障外显率，与临床数据一致。这种更具生理相关性的方法已与计算机建模结合使用，用来药物PK/PD参数的生成和毒性的预测。然而，各个器官在长期培养过程中的表型稳定性是对PK/PD建模以及疾病发生发展机制研究至关重要的因素，亦是多器官组织芯片领域亟待解决的问题。

近日，美国哥伦比亚大学Novakovic教授团队报道了一种多器官组织芯片系统，其中将同一个体来源的人诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cells，hiPSCs）诱导成熟的心脏、肝脏、骨骼和皮肤组织，通过再循环的血管流连接起来，以再现体内相互依存的器官功能。此体系中，每个组织都在自己优化的环境中单独进行培养，并通过选择性渗透的内皮屏障与外接血管流分离。为期4周的培养过程中，相互连接的成熟组织稳定维持其分子、结构和功能表型，并成功概述了人体内的药代动力学和药效学特征。此外，相对于分离培养的多器官组织，通过体外识别心脏毒性的早期miRNA标记物，提高了临床观察miRNA反应的准确率。

这项研究表明，基于多器官组织芯片能够维持每个组织的生物保真度，同时也允许它们之间的交流，因此可以作为一种患者特定的模型，用于开发新的治疗方案和药物毒性生物标志物。组织和血管之间的内皮屏障通过旁分泌信号、药物和因子的选择性转运以及免疫细胞外渗，促进生理性细胞和组织反应。上述进展表明，人类器官芯片可用于解决人类生物学和医学中的许多问题，而这些问题无法使用先前的培养系统甚至许多静态微物理系统来解决。虽然静态3D类器官培养物具有许多优势（例如，它们提供患者特定的见解，表现出高度分化的行为，并且易于进行高吞吐量研究的多重组合），但它们无法提供器官芯片能够提供的包括直接量化药物的分布、消化和吸收等功能。

总结与展望

基于hiPSCs在类器官和组织芯片这一领域的最新进展，使用同一患者的细胞诱导的单器官或多器官芯片系统可以被用作个性化的活体化身，通过外接血流进行器官-器官交流的同时，借助内皮屏障提供各器官特定的生长环境，从而在体外长期培养过程中维持各个器官表型稳定性，有效再现体内PK/PD模型。血管连接和表型稳定的成熟人体组织芯片系统可以为患者提供个性化的诊疗方案，从而为精准医学开辟新的道路。

责任编辑

孟凡旺   McMaster University

姬晓元   天津大学

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00078-9

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第三卷第五期以Commentary发表的“From ‘organs-on-a-chip’ to ‘patient-on-a-chip’” (投稿: 2022-05-07；接收: 2022-06-07；在线刊出: 2022-07-06)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100282

引用格式：Saiding Q., Ma J., Ke C., et al. (2022). From “organs-on-a-chip” to “patient-on-a-chip”. The Innovation. 3(5),100282.

作者简介

崔文国，教授/博导，上海交大医学院附属瑞金医院。主要从事骨、关节等再生医学材料研究。主持国家自然重点项目和科技部重点研发课题等10余项，SCI论文H指数60，引用1.1万余次，入选Elsevier全球高被引学者和“全球前2%顶尖科学家”等。曾入选英国皇家化学学会会士、国家级青年人才、中国生物材料学会理事等。

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