Medrxiv：最强新冠奥密克戎变异毒株XE，BA.1与BA.2到底如何重组，又有哪些突变？

2021年11月24日，世界卫生组织（WHO）首次收到南非对于该突变株的报告，并于2日后将其列入值得关注的突变株（Variant of Concern，VOC）。实际，Omicron亚型BA.2迅速取代了BA.1而成为主要的流行株。中国香港正在经历的Omicron疫情正属于此亚型。

然而最新英国报道出现新冠病毒不断重组，尤其是BA.1与BA.2的重组引发关注，其中一种类型被命名为XE。已有数据称XE的感染时间明显更短，且其传播速度可能比主流的Omicron高10%，也就是说它的传染性可能比BA.2更强！

3月28日，来自香港大学的研究团队在预印本网站发文称在排除合并感染以及样本污染后，在 2022年2月抵港旅客中检测到BA.1/BA.2重组突变株（XE）感染者。4月2日，病例的研究结果就报道于Medrxiv上。

这篇报道中共报道2例患者。

患者1在2022年1月下旬有咽喉痛和咳嗽，而患者2没有症状。这两名患者都接种了两剂新冠肺炎疫苗(辉瑞)，两名患者分别于2021年11月和2021年6月接种了第二剂疫苗。

在GISIAD和Genbank中没有发现类似的BA.1/BA.2重组序列，提示这是一个新的重组体。该重组病毒的BA.1区在基因上与在欧洲和美国发现的BA.1序列相近，而其BA.2区与来自多个大陆的BA.2序列相同。

由上图可以看出，这两例病人拥有BA.1和BA.2部分突变，相对而言，BA.2更多一些。其中在S蛋白方面，完全是BA.2突变，意味着它的感染能力与BA.2相似，英国研究认为比BA.2高9.8%，这是有可能的。而在ORF1ab，完全继承BA.1。而ORF3a,M,N,ORF6 则来源于BA.2。ORF3a和信号阻止蛋白ORF6表明它的免疫逃逸和病毒复制与BA.2是相似的。

SARS-CoV-2的29种蛋白质以及功能

研究者称，Omicron的高传播率导致其BA.1、BA.2亚型在多个地区传播，这为重组体的出现提供了条件。虽然本研究检测到的XE变种感染者只是零星病例，但这种重组体的潜在影响不应被低估。这就要求在全球范围内对SARS-CoV-2进行长期的基因组监测。

虽然目前大部分奥密克戎新变种XE感染者多来自于欧洲，但鉴于该病毒传播力更强，且感染后多数为无症状，因此不可以掉以轻心，该病毒极有可能随着人口流动而在全世界广泛传播，也就是说可能引起新一波新冠流行，给全球防疫工作带来困难。

关于新冠病毒基因组相关蛋白的功能介绍，SARS-CoV-2的29种蛋白质

1、16种蛋白质链·ORF1ab

被SARS-CoV-2感染的细胞内部产生的第一个病毒蛋白实际上是16种蛋白质结合在一起的蛋白链。其中的2两种蛋白像剪刀一样把蛋白从蛋白链上释放出来。

• 细胞破坏分子·NSP1

这种蛋白质会减慢受感染细胞自身蛋白质的产生。这种破坏行为会迫使细胞产生更多的病毒蛋白。

• 神秘蛋白·NSP2

尚不能确定NSP2的功能。它附着的蛋白质可能会提供一些线索，其中两个有助于内体的移动。

• 取消标记和切割蛋白·NSP3

NSP3是一种具有两个重要功能的蛋白质，一是切割其他病毒蛋白，以便行使各自的功能。它还会改变许多被感染细胞的蛋白质。通常健康的细胞会标记旧蛋白质以进行降解。但是SARS-CoV-2病毒可以去除这些标签，改变蛋白质的平衡，降低细胞抵抗病毒的能力。

• 液泡制造蛋白·NSP4

NSP4与其他蛋白质结合，有助于在受感染的细胞内形成充满液体的泡泡结构，这里也是构建部分新病毒的场所。

• 蛋白质剪刀·NSP5

这种蛋白质可以使大多数其他NSP蛋白质从蛋白链上解放出来。

• 液泡工厂·NSP6

与NSP3和NSP4配合构建生产病毒的泡泡结构。

• 复制助手·NSP7和NSP8

这两种蛋白质可以帮助NSP12生成RNA基因组的新拷贝，用于组装新病毒。

• 细胞中心·NSP9
  

这种蛋白质会通过微小通道渗入被感染细胞的核中，它可能能够影响分子进出核的运动-但是出于什么目的，还未知。

• 伪装蛋白·NSP10

人类的细胞具有抗病毒蛋白，可以识别病毒RNA并将其降解。NSP10可与NSP16结合，以伪装病毒的基因组，从而不会受到攻击。

• 复制机器·NSP12

这种蛋白质协助病毒基因组复制。研究人员已经发现在其他冠状病毒中，抗病毒药remdesivir会干扰NSP12。另一个序列NSP11与编码NSP12的RNA的一部分重叠。但是尚不清楚该基因编码的微小蛋白质是否具有功能。

• RNA解开蛋白·NSP13

病毒RNA会缠绕起来。研究学者推测NSP13可以解开缠绕的RNA链，以便复制或者蛋白翻译。

• 病毒校对器·NSP14

NSP12协助病毒基因组复制时，有时会出错。NSP14可以纠正这些错误。

• 清理蛋白·NSP15

研究人员推测这种蛋白质会切碎剩余的病毒RNA，以躲避机体的抗病毒防御反应。

• 隐藏蛋白·NSP16

NSP16与NSP10一起可将病毒的基因组隐藏起来，以躲避切割病毒RNA的蛋白质。

2、刺突蛋白·S

刺突蛋白是形成冠状病毒外层，并保护内部RNA的四种结构蛋白S，E，M和N之一的蛋白。通过形成三聚体，S蛋白在病毒表面上形成明显的刺突。刺突的一部分可以延伸并附着在ACE2的蛋白质上（图中为为黄色），然后病毒可以入侵细胞。SARS-CoV-2的刺突蛋白基因中插入了12个碱基：ccucggcgggca。这种突变或有助于刺突与人类细胞更加紧密结合。目前许多科研团队正在设计药物用来阻止刺突蛋白附着在人体细胞上。

3、逃脱行家·ORF3a

SARS-CoV-2基因组还编码一组所谓的“辅助蛋白”。它们有助于改变被感染细胞内部的环境，从而使病毒更容易复制。ORF3a蛋白在被感染细胞的膜上打洞，使病毒更容易逃脱。

4、包膜蛋白·E

包膜蛋白是一种结构蛋白。一旦病毒进入细胞内部，它可以锁定蛋白质，从而帮助打开和关闭被感染细胞的基因组。

5、膜蛋白·M

形成病毒外壳的另一种结构蛋白。

6、信号阻止蛋白·ORF6

该蛋白阻止被感染细胞将信号发送至免疫系统。它还能阻止细胞自身的一些抗病毒蛋白。

7、病毒逃逸蛋白·ORF7a

当复制的新病毒试图逃脱细胞时，细胞可以用称为tetherin的蛋白质捕获它们。一些研究表明，ORF7a减少了感染细胞的tetherin表达，从而使更多病毒得以逃逸。研究人员还发现，这种蛋白质可以触发受感染的细胞自杀，对被感染组织造成损害。

8、神秘蛋白·ORF8

SARS-CoV-2中该蛋白的基因与其他冠状病毒有着显着不同。研究人员正在探究它的作用。

9、核衣壳蛋白·N

N蛋白可以保护病毒RNA，使其在病毒内部保持稳定。许多N蛋白以长螺旋形连接在一起，包裹RNA。

10、ORF9b和ORF9c

编码蛋白ORF9b和ORF9c的RNA片段重叠。ORF9b可以阻断干扰素，抵抗机体病毒防御，但目前还不清楚ORF9c的作用。

11、神秘蛋白·ORF10

SARS-CoV-2的近亲病毒并没有这种微小辅助蛋白的基因，它的用途还不清楚。

12、SARS-CoV-2的RNA组尾端

冠状病毒的基因组以一小段RNA结尾，从而终止蛋白翻译，然后以重复的aaaaaaaaaaaaaa序列结尾。