【一起读文献】持续的心理社会压力和西方饮食影响猕猴大脑的结构学变化

导读：

     饮食、心理社会压力跟神经退行性疾病包括阿尔茨海默病（AD）存在关联，但其中的因果关系尚未确定。人类中的观察性研究显示常规西方饮食会增加AD风险因素如肥胖、糖尿病、自身免疫性和心血管疾病的发生发展，同时与神经解剖学变化如海马体积的减少有关；而坚持地中海饮食可以降低心血管疾病、认知损伤和AD风险，但这些研究数据大多基于自我报告且还有锻炼、教育、吸烟等行为因素干扰。心理社会压力与AD风险增加有关，低社会经济地位增加痴呆风险，由于现实存在的多重混杂因素以及基于自我报告的数据来源也使得这种影响的内在机制难以揭示。近期，美国维克森林医学院Carol A. Shively教授团队在《Alzheimers Dement》期刊上发表了题为“Diet, psychosocial stress, and Alzheimer’s disease–related neuroanatomy in female nonhuman primates”的研究论文，利用一个经过充分验证的非人类灵长动物猕猴模型，使用结构磁共振成像（MRI）检查了饮食（地中海饮食vs西方饮食）和社会压力对大脑解剖学包括全脑体积、皮层厚度和体积，以及20个单独的感兴趣区域（regions of interest，ROIs）的纵向影响。

实验模型选择

     为了研究饮食模式和压力状况如何改变AD风险，作者首先考虑确定了猕猴作为研究对象。关于饮食的长期影响的随机临床试验是困难和昂贵的，并且心理社会压力对健康影响的随机临床试验是不道德的；而转基因啮齿动物模型虽为早期发病AD提供了宝贵的机制见解，但它们对理解约占所有AD病例的95% 晚发散发性AD的帮助较小。猕猴与人类有许多类似的神经解剖学和神经生理学特征，长期以来一直被用作与衰老相关的认知能力下降的模型。数据表明，猕猴会累积与年龄相关的认知缺陷、脑淀粉样蛋白和tau病，表明猕猴可能是很有前景的散发AD模型。当西方饮食时，猕猴会像人类一样患上慢性衰老疾病，包括冠状动脉和颈动脉粥样硬化、肥胖和2型糖尿病。猕猴社会是由社会地位等级组织起来的，社会从属的雌性猕猴会像人类一样发展与压力相关的疾病，包括冠状动脉和颈动脉粥样硬化、肥胖和抑郁，所有这些都会增加人类 AD 风险。因此猕猴，这些非人类灵长类动物（NHPs）是研究饮食和压力对大脑的影响的合适模型。

    作者共分析了38只猕猴（西方饮食组=21，11优势，10从属；地中海饮食组=17，10优势，7从属）。两只动物不耐受实验饮食，被喂食标准猴粮，并被排除在这里报告的分析之外，还有两只动物在研究期间死亡。全脑ROI包括灰质（GM）、白质（WM）、脑脊液（CSF）、全脑（TBV；TBV=GM+WM）和颅内体积（ICV；ICV=GM+WM+CSF）。AD特征荟萃ROI只包括GM组织，而UNC AD特征荟萃ROI包括GM、WM和脑脊液。因此，尽管对AD特征ROIs的分析集中在GM上，但对北卡罗来纳大学（UNC）包括所有三种组织 ROIs的分析说明了的更大脑区域的影响。

全脑体积ROIs

     饮食效应—观察到显着的饮食与时间的相互作用在整个大脑区域。在西方饮食组中，CSF 和 WM 的体积随时间减少，而 TBV 和 GM 随时间增加。随着时间的推移，ICV 没有显着变化（图1）。控制基线测量值的 ANCOVA 显示， 西方饮食组相比较于地中海饮食组有较大 TBV和 GM体积 以及较小的 CSF 和 WM 体积。ICV在两组之间没有区别。

图1 实验期间全脑体积的变化

     地位效应—ICV和TBV随社会地位的不同而不同。在控制体型差异后，重复测量分析显示，优势群体比从属群体有更大的ICV (F(1,34) = 13.805;P = .001)(图2A)和TBV (F(1,34) = 11.497;P = .002) (图2B)。

     按地位交互的饮食效应—全脑体积ROIs没有显著的饮食与时间的相互作用。

图2 社会地位差异下的全脑体积

AD特点的ROIs-皮层厚度

     饮食效应—内嗅皮层是唯一的左侧和右侧结构不同，需要单独分析。不包括右侧内嗅皮层，西方饮食组的皮质厚度显着增加，而地中海饮食组的皮质厚度随着时间的推移保持稳定（图3）。在控制基线的个体间差异后，ANCOVA 显示西方饮食组的皮质厚度大于地中海饮食组的大多数 ROI（图4）：角回、颞下回、颞上回、缘上回、楔前叶、颞中回、海马旁回和荟萃ROI。我们检测到内嗅皮层的饮食相互作用效应，西方饮食组的左内嗅皮质比地中海饮食组大，而右内嗅皮质在饮食组之间没有区别。

     地位影响—重复测量分析和控制基线的ANCOVAs均未显示状态对皮层厚度的任何影响。

     按地位交互的饮食效应—AD特征皮层厚度没有观察到显著的时间饮食相互作用。

图3 阿尔茨海默病“特征”区域皮质厚度变化的解剖图

图4 饮食差异下AD“特征”区域皮质厚度变化

AD特点的ROIs-皮层体积

     饮食影响—对 AD 特征皮层体积的重复测量分析显示，西方饮食组的右侧颞下回和右侧内嗅皮层随时间显着增加。在控制基线后，ANCOVA 揭示了饮食的几个主要影响。西方饮食组有较大的右侧颞下回、右侧颞上回和右侧荟萃 ROI。大脑左侧ROI 不会因饮食而有所不同。

    地位影响—重复测量分析没有发现任何社会地位的显着影响。ANCOVAs 表明，从属群体在左右颞中回、左颞下回和左侧荟萃 ROI 中的体积大于优势群体（图 2C-E）。

    状态相互作用饮食—AD特征皮质体积没有显著的饮食时间相互作用。

UNC ROIs

     饮食影响—使用重复测量分析，对于 UNC ROI，饮食与时间没有显着的相互作用。控制基线后，ANCOVA 显示西方饮食组的右尾状核体积大于地中海饮食组（图 5）。

图5 饮食差异下的尾状核体积变化

     地位影响—重复测量分析和控制基线的 ANCOVA 都没有显示地位对任何 UNC ROI 的主要影响。

     地位交互的饮食—作者检测地位交互饮食下的左额叶体积。西方饮食组的优势和从属群体没有区别；而在地中海饮食组中，从属的额叶体积大于优势者（图 6）。

    图6 社会地位差异下的左额叶体积变化

     时间效应—作者检测到时间的几个主要效应，表明在 31 个月的实验期间，整个队列的 ROI 体积变化（表 1）。大多数ROIs下降。然而，尾核和壳核体积增加。

表1 实验期间感兴趣区域(ROI)体积的变化

讨  论

     这种纵向、随机、饮食干预的目标是确定与AD风险相关的压力或饮食导致的中年大脑结构变化。雌性猕猴的平均寿命为25岁，因此该研究11-13岁的队列在生物学年龄上与中年绝经前的女性相似。中年尤其令人感兴趣，因为越来越多的证据表明，那些后来被诊断为AD的人的大脑结构性变化可能在症状出现前几十年开始。作者的发现表明，饮食和心理社会压力对大脑有深远的影响。西方饮食导致更大的皮质厚度，总大脑体积和灰质，以及减少的脑脊液和白质体积。有社会压力的从属群体全脑体积较优势群体小，但与AD相关的ROIs更大。这些结果为未来的研究提供了基础，以帮助确定饮食和心理社会压力如何影响AD等神经退行性疾病的风险。

饮食效应

     为了支持作者的假设，即西方饮食促进神经解剖学变化，西方饮食组表现出增加的 GM 体积以及与 AD 神经病理学相关的颞顶区域的皮质厚度。这似乎违反直觉，因为大的GM和皮质体积通常被认为表明一个健康的大脑。该研究队列由11到13岁的猴子组成，大约与35到50岁的人类相当，它们可能还太小，无法发展成类似AD的神经病理学。然而，越来越多的证据表明，早期临床前的GM增加可能预示着晚年的AD的发生。GM体积增加和皮质增厚背后的生物学机制需要进一步研究；然而，它们可能反映了神经炎症反应，因为在最近的临床研究中，GM体积和皮质厚度的增加与神经炎症反应有关。作者之前报道西方饮食是促炎的，从西方饮食组分离出来的循环单核细胞相对于地中海饮食组的循环单核细胞具有促炎基因表达谱。作者还报告说，西方饮食群体比地中海饮食群体有更低的从属和社会融合率，焦虑和社会孤立率，这表明饮食影响了大脑。值得注意的是，社会孤立和焦虑是导致痴呆症的危险因素。考虑到这些观察结果，西方饮食可能诱发神经炎症，促进宏观结构变化，这里观察到的皮质和其他GM结构反映了从正常衰老到病理衰老的早期转变。慢性炎症越来越被认为是AD的关键机制。这些观察结果强调了人类跨越MCI到AD正常认知范围的纵向MRI研究的必要性。

     西方饮食组的WM体积下降，但在地中海组保持稳定。WM体积的变化是AD神经病理学中最早的生物标志物之一。与少突胶质细胞的氧化损伤相关的途径可能在饮食、WM畸变和AD之间的联系中起作用。随着时间的推移，少突胶质细胞的损害可能最终导致WM异常和随后的神经退行性疾病的发病机制。地中海群体的WM缺乏变化，可能反映了饮食中抗氧化剂的保护作用。最近对NHPs的研究表明，食用抗氧化剂姜黄素可以改善WM的完整性。地中海饮食含有多酚，这是抗氧化剂和抗炎剂的化合物。先前的研究表明，地中海饮食与内源性抗氧化剂活性的增加有关。因此，地中海饮食的抗氧化特性可能会保护WM。

     西方饮食组比地中海饮食组有更大的尾状核。在人类中，尾状核是显著网络的一部分，一个参与调节消费行为的环路。作者之前报告显示西方饮食比地中海饮食摄入了更多的卡路里，并积累了更高的身体脂肪百分比。这些观察结果表明，西方饮食可能会改变神经网络，促进暴饮暴食和肥胖，肥胖是AD的一个重要危险因素。

心理社会压力的影响

     压力大的从属群体的全脑体积较小，而与 AD 神经病理学相关的颞顶 ROI 体积较大。这些结果补充了大量文献，表明长期暴露于社会心理压力与大脑的结构变化有关。虽然这是第一次关于社会状态差异下非人类灵长动物全脑体积的报告，但许多工作都报告了脑体积和压力之间的联系。从属群体的中下颞回和荟萃ROI也有体积的增加。需要进行纵向研究来确定在这里观察到的体积差异是否早于功能损伤之前。某些机制可能是这些压力相关的体积变化的基础，包括神经炎症、神经元重塑或神经元凋亡。需要进一步的研究来阐明调节心理社会压力和脑体积之间关系的途径。

饮食地位交互的效应

     在地中海饮食组中，优势群体的左额叶体积比从属小，而在西方饮食组中没有什么不同，体积大约在地中海饮食组的优势和从属两群体之间。西方饮食可能减少了优势者和从属者之间的差异。这还需要进行额外的研究来复制和探索这一观察结果。

衰老效应

     除了饮食和社会心理压力的影响之外，一些荟萃ROIs体积也随着时间的推移而下降。平均而言，两次 MRI 扫描之间相隔约 2.7 年，时间跨度约为人类 8 至 10 年的随访时间。这些趋势很可能反映了与衰老过程相关的变化。纵向临床调查已证实脑体积的类似变化。自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 功能的变化也反映了该队列的衰老过程。这些队列范围的变化值得注意，因为它们发生在大约 40 至 49 岁女性的年龄——这一时期被假设代表 AD 相关神经病理学发展的关键时期。

优势、挑战和限制

     作者研究的优势包括纵向设计、对饮食操纵的仔细控制以及对有限数量的感兴趣区域的关注。尽管有这些优势，但这项研究也存在局限性。地中海饮食是专门为这项研究而开发的；因此，这种饮食是一种新的配方。女性是研究的重点，因为女性 AD 的患病率高于男性，病因存在性别差异，对社会压力的健康反应也存在性别差异。因此，使用相同的压力源进行直接比较在科学上是站不住脚的。重复的纵向核磁共振扫描可能更具体地确定了观察到效果的时间，但超出了本项目的范围。认知评估将提供一个确定结构 - 功能关系的机会，但没有包括在内，因为它们需要食物限制、食物奖励和社会隔离进行测试，所有这些都与我们的研究目标和设计不相容。未来的研究计划在男性身上复制这些观察结果，更频繁地进行扫描，并评估认知功能。

小  结

    持续的心理社会压力和西方饮食会导致猕猴大脑的宏观结构变化。西方饮食和大脑变化之间的联系可能部分是由于大脑中促炎途径的变化。相比之下，地中海饮食的消炎和抗氧化特性可能是其保护作用的基础。然而，这些假设需要通过进一步进行的神经生物学表型来证实。未来的研究使用创新的分子方法，替代成像模式，和新的生物标记来描述神经病理学出现的时间变化是必要的。这类工作将有助于识别中年时期的弹性和危险表型，以便可以在出现轻度认知障碍、AD和痴呆之前进行干预。

原文链接：

Brett M Frye , Suzanne Craft , Thomas C Register , Rachel N Andrews, Susan E Appt , Mara Z Vitolins, Beth Uberseder , Marnie G Silverstein-Metzler , Haiying Chen , Christopher T Whitlow , Jeongchul Kim , Richard A Barcus , Samuel N Lockhart , Siobhan Hoscheidt , Brandon M Say , Sarah E Corbitt , Carol A Shively. Diet, psychosocial stress, and Alzheimer's disease-related neuroanatomy in female nonhuman primates. Alzheimers Dement, 2021. 17(5): p.733-744.  

编 译/ 谢飞虹

校 审/蔡玉洁

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