Bio Psychiatry：高天明院士团队揭示ATP通过mPFC-LHb环路调节抑郁样行为的新机制
抑郁症患者的mPFC中细胞能量稳态失调，并且可以在多次抗抑郁治疗后恢复正常。ATP（三磷酸腺苷）是基本的细胞能量来源，可以从神经元和星形胶质细胞中释放出来，并介导星形胶质细胞-神经元的通讯。
越来越多的证据表明，细胞外ATP的失调与抑郁症的病理生理学有关。然而，ATP调节抑郁样行为的细胞和神经回路机制仍然难以捉摸。
近期，Biological Psychiatry 刊发南方医科大学高天明院士的文章，表明mPFC中的ATP水平以通路特异性方式在调节抑郁样行为中发挥重要作用，为抑郁症的潜在机制和ATP的抗抑郁作用提供了新的线索[Fig.1]。
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1. 慢性社交挫败应激易感小鼠中，mPFC-LHb投射GABA能抑制降低和过度兴奋
绝大多数投射到中缝背核DRN和外侧缰核LHb的mPFC神经元是谷氨酸能的。经过10天的慢性社会挫败应激后，研究人员记录了投射到DRN和LHb的mPFC神经元的膜特性。发现在应激易感鼠中，只有mPFC-LHb通路表现出sIPSC显著降低和神经元兴奋性增加、rheobase降低[Fig.2]。
Figure 2 易感小鼠中，mPFC GABAergic传递减少，投射到LHb神经元的兴奋性升高
此外，对表现出抑郁样行为的基因敲除鼠（Itpr2-/-小鼠）进行了电生理记录，并发现相同的变化[Fig.3]。
Figure 3 Itpr2-/-小鼠中，投射到LHb的 mPFC 神经元GABA能传递减少和兴奋性升高
2. ATP可挽救抑郁小鼠中LHb投射到mPFC神经元的GABA能传递和神经元兴奋性功能障碍
紧接着，为了确定细胞外ATP缺乏是否是造成抑郁症中投射到LHb的mPFC神经元的电生理改变原因。研究发现，25mM ATPγs能显著逆转应激易感小鼠和Itpr2-/-基因鼠中投射到LHb的mPFC神经元sIPSC频率降低和过度兴奋[Fig.4]。
这意味着细胞外ATP的缺乏是抑郁症中投射LHb的mPFC神经元中GABA能传递和过度兴奋性损伤的主要原因。
Figure 4 ATPγs治疗可逆转抑郁小鼠中投射到LHb的mPFC神经元GABA能传递和兴奋性受损
3. GABAergic中间神经元中的P2X2受体介导ATP对mPFC神经元兴奋性的调节
先前的研究发现，ATP通过P2X2受体(P2rx2)调节GABA能传递和抑郁样行为。于是研究人员先在Gad2-IRES-Cre小鼠中特异性敲低P2X2受体表达，发现能降低神经元兴奋性，并阻断了ATPγs诱导的GABA能中间神经元的过度兴奋。
同时，GABAergic中间神经元中P2X2受体敲低增强了投射到LHb的mPFC神经元兴奋性，并且，ATPγs处理降低了对照小鼠的兴奋性，但在P2X2受体敲低小鼠中则没有[Fig.5]。
这些结果表明P2X2受体通过GABAergic中间神经元介导ATP对投射到LHb的mPFC神经元兴奋性的调节。
Figure 5 GABAergic中间神经元中的P2X2受体介导ATP对投射到LHb的mPFC 神经元兴奋性的调节
4. 抑制mPFC-LHb通路可缓解应激易感小鼠和Itpr2-/-小鼠的抑郁样行为
在应激易感小鼠和 Itpr2-/-小鼠中，投射LHb的mPFC神经元具有一致的过度兴奋性。采用化学遗传的方法，发现选择性激活C57BL/6J小鼠mPFC-LHb通路的诱发了抑郁样行为。同时，在应激易感小鼠和Itpr2-/-小鼠中抑制mPFC-LHb通路具有抗抑郁作用[Fig.6]。
Figure 6 抑制mPFC-LHb通路可减轻易感小鼠和 Itpr2-/-小鼠的抑郁样行为
结 论
本研究确定了可能构成抑郁症病理过程的mPFC中特定自上而下投射，并揭示了ATP调节抑郁样行为的潜在细胞和神经回路机制，即通过P2X2受体引起的ATP缺乏会抑制GABA能中间神经元，进而导致GABA能对投射到LHb的mPFC神经元的抑制减少，从而增强该通路的活性并诱导抑郁样行为。这可能成为治疗抑郁症的潜在治疗靶点。
参考文献
Lin, Song et al. “The ATP Level in the Medial Prefrontal Cortex Regulates Depressive-like Behavior via the Medial Prefrontal Cortex-Lateral Habenula Pathway.” Biological psychiatry vol. 92,3 (2022): 179-192. doi:10.1016/j.biopsych.2022.02.014
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）