脑肿瘤占所有癌症的1.4%，其治疗选择和生存结果因脑肿瘤的类型而异。尽管采取了包括手术、放疗和化疗在内的积极治疗方案，但许多中枢神经系统 (CNS) 肿瘤仍然无法治愈。脑肿瘤靠近脆弱的神经结构通常会妨碍完全手术切除。全身治疗的毒性和长期副作用仍然是一个问题。肿瘤内异质性和脑肿瘤细胞抑制抗肿瘤免疫的能力是一个重要的限制。另一个主要限制是血脑屏障 (BBB)，它阻止大多数靶向药物全身输送到肿瘤部位。淋巴引流的缺乏和抗原呈递细胞的低丰度似乎可以保护脑肿瘤免受免疫系统的侵害。然而，过去十年的临床前和转化研究改变了这种看法，并表明免疫细胞在脑肿瘤中发挥着重要作用 。
基于NK细胞的癌症治疗领域呈指数增长，目前构成了免疫治疗创新的主要领域。这为治疗脑部癌性病变提供了一条新途径。探索脑肿瘤微环境中NK 细胞介导的肿瘤控制机制，以及创建对抗免疫抑制NK 细胞产品的方法显得尤为重要。
NK 细胞在脑肿瘤微环境中失活的机制
由于癌细胞表达或释放的免疫抑制因子，肿瘤微环境会对 NK 细胞的功能造成影响,，使其功能缺失或“无能”从而逃避NK的杀伤。CNS 肿瘤细胞会分泌特定趋化因子、细胞因子和生长因子，从而降低脑中 NK 细胞的抗肿瘤细胞毒性。这促进了癌症的免疫逃逸、肿瘤进展和对治疗的抵抗。
1）某些分子在肿瘤细胞上的表达可以抑制NK细胞的活性，如MHC-I、PD-1、CD155 和 CD73 等 。2）骨髓来源的抑制细胞 (MDSC) 释放各种免疫抑制因子，如 IL-6、IL8、IL-10、VEGF、PDGF、MMP9、IDO、腺苷、PGE2 和 TGF-β 等，可进一步使 NK 细胞失活。3）NK 细胞因肿瘤微环境的影响调节一些蛋白质的表达，如 NKG2E 和 TIGIT，也可导致脑肿瘤免疫逃逸。 作为攻守双方，面对脑肿瘤细胞各种负面BUFF带来的失能效果，NK细胞也有相应的措施来激活自身。1）IFN-γ、TNF-α、穿孔素和颗粒酶 B等杀伤介质的释放。2）IL-2 和 IL-15，也可以启动 NK 细胞免疫细胞毒性作用。IL-15 增加与 NK 细胞细胞毒性相关的分子的表达。IL-2 和热休克蛋白 70 (HSP70) 可改善体内肿瘤部位内的 NK 细胞归巢。3）NKG2D、NKp44、CD226、ABCC3、CD16、CXCR3 和 CD96 的蛋白表达可以帮助 NK 细胞识别癌细胞抗原并触发其细胞毒性作用。4）通过释放趋化因子配体 5 (CCL5) 和 XC 基序趋化因子配体 1 (XCL1) 增加 NK 细胞介导的树突状细胞募集可以对生存产生积极影响。 针对脑肿瘤细胞的新型免疫治疗方法和细胞毒性药物可以促进 NK 细胞免疫反应。涉及 NK 细胞治疗脑肿瘤的临床前方法侧重于三种作用模式。1）肿瘤介导的抗原激活，包括通过癌细胞抗原识别激活 NK 细胞活性。如硼替佐米治疗而表达的应激抗原的识别可以激活 NK 细胞受体。由 oHSV-1 G207 引发的 E-钙粘蛋白的表达通过 KLRG1 受体增强 NK 细胞识别和 NK 细胞的激活。NK 细胞上的 NKG2D 受体识别癌细胞上的 RAET1 抗原也可导致 NK 细胞活化和细胞毒性。NK 细胞上的其他受体，如 KLRK1 和 KLRC2/3/4，在脑肿瘤微环境中针对癌细胞的 NK 细胞激活也发挥作用。2）生长因子，如 IL2、IL15 和 PDGFDD，促进 NK 细胞募集和细胞毒性。在临床前环境中，使用携带 shRNA 的病毒载体抑制 TGF-β 也被证明可以增加 NK 细胞对脑肿瘤癌细胞的活化。3）免疫检查点阻断。通过针对 GD2、PD-L1、PD-1 和 B7-H3 的抗体进行检查点抑制和免疫检查点阻断可增强脑肿瘤中的 NK 细胞活性。携带靶向癌细胞上 PD-L1 的 siRNA 的病毒载体或携带针对 NK 细胞上抑制性检查点（如 Cbl-b、SHP-1 和 c-Cbl）的 siRNA 的脂质纳米颗粒也被报道可激活 NK 细胞免疫反应对抗脑肿瘤细胞。 近年来，人们努力为 NK 细胞提供一种对特定细胞表达的抗原作出反应的方法。这已通过转导具有嵌合抗原受体 (CAR) 的原代 NK 或 NK 细胞系实现。CAR 由抗原特异性细胞外结构域、跨膜结构域和利用下游信号转导接头（例如 CD16 信号转导分子、CD3ζ 或 FcεR1γ 87）的细胞内信号转导结构域组成。嵌合抗原受体 (CAR) 方法利用原代 NK 细胞（从患者身上分离）或 NK 细胞系及其与 CAR 基因的转导来产生 CAR。CAR 由抗原识别结构域和利用下游信号转导接头（如 CD16 分子）的信号转导结构域组成。在 CAR NK 细胞离体扩增后，这些细胞被注射回脑肿瘤患者体内。在体外，CAR KHYG-1 NK 细胞已被用于靶向在胶质母细胞瘤细胞系中过表达的 c-Met、FOLR1 和 AXL 受体。在临床前环境中，抗 EGFR/EGFRvIII 和抗 HER2 CAR-NK 细胞也已证明在体外增强了对胶质母细胞瘤细胞的细胞毒性，并导致动物模型中的肿瘤控制和存活增加。 尽管脑肿瘤患者的多模式治疗技术取得了进步，但显著的复发和治疗导致的毒性继续破坏治疗效果。过去十年见证了针对这些可怕肿瘤的细胞疗法激增。作为 T 细胞疗法的替代方案，由于不存在移植物抗宿主病，NK 和 CAR-NK 细胞疗法在实体瘤中的使用正在获得发展势头，有可能用 NK 细胞产生“现成”产品细胞系、iPSC-NK 或来自血液、脐带血或其他造血祖细胞的扩增 NK 细胞。产品的即时可用性对于侵袭性 CNS 肿瘤至关重要，因为在这种紧急情况下治疗不能等待生产延迟。另外还应侧重使用局部区域输注 NK 细胞（瘤内和脑室内）的策略，克服血脑屏障增强其肿瘤递送，最大限度地降低排斥风险，并破坏细胞治疗向这些中枢神经系统肿瘤的次优全身输送。未来还将看到 NK 细胞在肿瘤部位实时标记和体内追踪方面的重大进展，以优化基于 NK 细胞的疗法在神经肿瘤学中的临床疗效。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41698-023-00356-1