技术 | 糖尿病足久治不愈，人造皮肤将带来哪些改变？

Original 桃花妖思宇MedTech 2024-04-15

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一、不容忽视的糖尿病并发症

糖尿病是由于体内胰岛素缺乏或胰岛素在靶细胞不能发挥正常生理作用而引起的糖、蛋白、及脂肪代谢紊乱的一种综合症。作为一种代谢疾病，糖尿病会造成全身性的影响。特别是在眼、肾、神经、心脏、血管、皮肤等组织引起慢性病变，导致功能受损和器官衰竭。中国是世界糖尿病大国，据统计中国约有1.14亿糖尿病患者，患病率高达11.6%，位居世界第一。随着老龄化的加剧，糖尿病人口也将进一步增长。

中国糖尿病患者人数

在糖尿病的诸多并发症中，糖尿病皮肤溃疡经常反复发作，且难以治愈。处理不当容易成为顽固且较深的溃疡，导致截肢，严重影响了患者的正常生活。这一症状在糖尿病患者中并不罕见，据统计大约15%-25%的患者可能出现皮肤溃疡，其中一个集中发病位置就是糖尿病足。

糖尿病患者体内的高血糖环境导致血管硬化弹性变差，进而导致血栓形成和血管破裂，特别是远端、末梢血管循环较差，症状尤为严重，长期患病能够累及血管和神经。足部距离心脏较远，循环较差，且需要承担体重和鞋袜的摩擦，因此容易产生严重的血管神经损伤。目前对于糖尿病足的治疗以保守治疗和手术治疗为主，对于症状较轻的，通过调节血糖防止感染等方法进行治疗。而症状较重的，往往需要通过手术清理创口，甚至不得不截肢。

二、糖尿病足治疗的新希望——人造皮肤

人造皮肤与正常皮肤

（www.kidsdiscover.com）

人造皮肤也称为组织工程皮肤，组织工程技术的基本原理是将体外培养扩增的、具有特定生物学功能的细胞与材料进行组合，形成细胞——材料复合物再植入体内，修复或者部分修复受损器官的功能。组织工程技术最初分为4类：细胞类（如干细胞/治疗性克隆、微囊化细胞治疗）；代谢类（如生物人工肝、生物人工肾、生物人工胰腺；结构类（如皮肤、心血管病、骨骼肌）和其他类型。从最初的只对受损器官和组织进行替代，到融合康复过程，再到包含传感器等更复杂系统，随着基础研究的进步，组织工程所面向的领域也变得更加广泛。

人造皮肤作为组织工程的一个分支，也在进行着优化。皮肤作为覆盖身体的器官，具有保护身体免受感染的重要功能，除去表皮外，皮肤还包含有神经末梢和血管，如果仅进行浅表的修复，可能很难收获很好的疗效。因此人造皮肤在完成伤口覆盖、抗感染的基本要求外，引入生长因子和干细胞的人造皮肤，能够进行更深层的修复，在血管和神经的修复重构中，发挥更重要的作用。

三、人造皮肤技术分类

人造皮肤一般由细胞或者皮肤组织复合材料骨架结构构建。按照人造皮肤的构成分类，可以分为脱细胞（即用适当的方法将组织/器官进行处理，去除组织中可能引起排斥反应的细胞及其他抗原分子，保留三维结构）；表皮移植和真皮移植。根据人造皮肤中生物组成部分的来源分类，可以分为自体来源和异体来源，异体来源又包含同种异体和异种异体。

人造皮肤分类

在构建人造皮肤时，需要保留其三维结构并维持一定的机械性能，一般使用高分子材料与细胞或皮肤组织复合。高分子可以是胶原、聚糖等生物大分子，也可以是化学合成的聚合物高分子。在使用高分子复合的过程中，生物表达和提取的大分子需要防止引起患者炎症、感染和排异问题；而化学合成的聚合物虽然更容易做到无菌和无致敏源，但是带来的生物兼容度问题也不容忽视。除细胞和高分子骨架两大主要成分外，为了获得更好的康复修复效果，有些产品会外加生长因子等细胞因子。例如在人造皮肤中加入表皮细胞生长因子，可以促进患者皮肤的生长，获得更好的治疗效果。

四、相关产品

1. Apligraf

Apligraf是FDA批准的由Organogenesis公司注册生产的产品，可用于治疗静脉性腿部溃疡（VLU）和糖尿病足溃疡（DFU）。1998年FDA批准Apligraf治疗静脉性腿部溃疡；2000年FDA批准Apligraf治疗糖尿病足溃疡。Apligraf通过为伤口提供人体皮肤细胞、生长因子、细胞产生的其他蛋白质以及胶原蛋白基质，在伤口愈合中发挥作用。该产品细胞包括外层保护性皮肤细胞（人表皮角质形成细胞）和包含在胶原基质内的细胞内层（人真皮成纤维细胞）：表皮层由人角质形成细胞形成，并具有分化良好的角质层；真皮层由牛胶原蛋白晶格填充人成纤维细胞组成。并加入相关基质蛋白和细胞因子。

Apligraf人造皮肤

在公司公布的实验数据中，在大面积，长时间（超过一年）的溃疡治疗中，显示出较好的疗效，这说明该类产品比较适合顽固且反复发作的糖尿病溃疡。应用该产品于糖尿病溃疡治疗，具有效果好、生物兼容度高等优点。但由于其结构主要依赖生物蛋白维持，也有力学性能差、不易于手术操作的缺点。在临床中观察到常见不良反应为感染。

Apligraf人造皮肤临床实验数据

2. Dermagraft

2014年，Organogenesis收购Dermagraft治疗慢性糖尿病足溃疡。Dermagraft通过提供接种在生物可吸收支架上（聚乳酸）的活性成纤维细胞帮助恢复受损伤的伤口并治愈糖尿病足。该结构同时包含胶原蛋白、细胞外基质蛋白质、细胞因子和生长因子，促进周围健康皮肤的愈合。在临床实验中，Dermagraft混合常规治疗糖尿病足超过6周的患者，到12周时伤口闭合的人数显著增加（实验组：30％，对照组：18％）。相比于使用胶原蛋白等作为骨架，合成高分子骨架结构强度更好，但是生物兼容度不如全部为细胞和蛋白质的材料。在临床中观察到常见不良反应为感染。

Dermagraft人造皮肤实验数据

3. 安体肤

中国再生医学集团组织工程板块重要产品“安体肤”由艾尔肤公司生产。该产品通过收集新鲜、正常的术后皮肤。通过在体外培养获取表皮细胞和真皮成纤维细胞，建立不同用途的细胞库，再将表皮细胞、真皮成纤维细胞复合于牛胶原蛋白。该技术与Apligraf技术原理非常类似，已经获得国家医疗器械批准。

4. 桀亚真皮

桀亚真皮是一种去表皮、脱细胞类型的同种异体真皮。通过特定的化学处理，去除具有免疫原性的表皮层和真皮内能够引起宿主免疫识别的成分，完整的保留了细胞外基质的形态结构和组成成分。这一骨架结构可诱导具有再生能力的成纤维细胞、血管内皮细胞生长和迁移。该类脱细胞皮肤更利于完成无菌和防止感染。正是由于脱去活细胞组分，对于深度烧伤和长期糖尿病足等自愈较差的溃疡疗效较佳。

五、未来展望

人造皮肤作为细胞和材料的复合产品，对于深度烧伤和糖尿病足有比传统疗法更好的疗效。该领域目前基础研究很多，可实际应用的临床产品较少。目前的产品也存在一些不足，我们认为有以下问题需要进行突破和完善：

（1）人造皮肤的骨架结构，需要兼顾安全性和机械性能，仅使用胶原蛋白等蛋白质作为骨架非常不利于手术操作；

（2）人造皮肤的活细胞成分需要更高的安全性，降低排异反应；

（3）需要在设计和操作上，降低人造皮肤治疗过程中的感染可能；

（4）需要设法使得人造皮肤的层次结构更接近于天然皮肤，引入血管和其他组织，通过提高皮肤内部供氧供能获得更好的治疗效果（目前人造皮肤均不具备微血管）。

如今已有产品已经能够显著促进糖尿病足及其他糖尿病溃疡的康复，我们相信随着技术的进步，会有更多的相关产品进入临床，获得更好的疗效。

- END -

作者桃花妖 | 编辑王卓逸 | 排版墨非

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