生命科学和医药健康产业观察（一）：细胞和基因治疗监管体系

周善良、周嘉汇细胞与基因治疗领域 2023-12-01

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周善良

北京德和衡（上海）律师事务所

合伙人

周嘉汇

北京德和衡（上海）律师事务所

律师助理

引言

2023年5月9号，国家卫生健康委员会（NHC）发布《体细胞临床研究工作指引（征求意见稿）》，又一次激起千层浪，引发市场对细胞和基因治疗（Cell and Gene Therapy，CGT）产品监管模式的讨论和预测。为什么CGT产品监管一直以来都是我国监管机构关注的课题？因为与传统医药产品相比，其开发具有个性化程度高、工艺复杂、研发难度大、技术发展快、与临床医生协同等特点，因此包括我国在内的各国监督管理部门始终将CGT产品的监管作为一项长期的研究课题。本文尝试对目前我国CGT治疗产品监管的体系和监管新动向作简要说明。

一、相关定义

CGT治疗产品，包括细胞治疗产品和基因治疗产品，具体而言：

术语	依据	定义
细胞治疗	《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》（食品药品监管总局通告2017年第216号）	本指导原则所述的细胞治疗产品是指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。本指导原则不适用于输血用的血液成分，已有规定的、未经体外处理的造血干细胞移植，生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》	本指南所述的细胞治疗产品（以下简称细胞产品）是指按药品批准上市的经过适当的体外操作（如分离、培养、扩增、基因修饰等）而制备的人源活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等产品；不包括输血用的血液成分、已有规定的移植用造血干细胞、生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
基因治疗	《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》	基因治疗产品一般通过将外源基因（或基因编辑工具）导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正、增加或敲除特定基因以发挥治疗作用。体内基因治疗产品将外源基因（或基因编辑工具）通过适当的载体直接导入人体发挥治疗作用，而体外基因治疗产品一般在体外将外源基因（或基因编辑工具）导入细胞，制备成为经基因修饰的细胞或细胞衍生产品，最终经回输以发挥治疗作用。

即便有以上定义，但对于“经体外基因修饰的细胞产品”（例如Car-t）是属于细胞治疗产品还是基因治疗产品，尚未有明确的判断。根据相关指导原则和指南，我国监管机构将体外基因修饰的细胞产品落脚于细胞或细胞衍生产品，但此类产品在细胞治疗产品和基因治疗产品的定义中均存在，属于两类产品的重叠区域。

二、双轨制监管模式的演进

CGT产品本身也是一个治疗过程，这是CGT治疗模式与传统药物治疗模式的差异所在。目前，双轨制是我国在CGT治疗产品监管中采取的模式：一方面，由NHC对由医疗机构在本医疗机构内开展的细胞治疗技术按照临床研究进行备案管理；另一方面，以细胞药物的形式，按照药品监管模式完成临床试验，经过国家药品监督管理局及其下属部门（NMPA）审批后注册上市。

2009年3月2日，卫生部（已撤销）颁布《医疗技术临床应用管理办法》（原文号为“卫医政发〔2009〕18号”，现为“中华人民共和国国家卫生健康委员会令第1号”）和《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》（《09年允许临床应用目录》），将自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术、细胞移植治疗技术（干细胞除外）、脐带血造血干细胞治疗技术、造血干细胞（脐带血干细胞除外）治疗技术列为首批允许临床应用的第三类医疗技术目录中开展临床应用。目录内的细胞治疗技术被允许临床应用，但需要事前完成应用能力审核。而根据卫计委官网于2018年1月4日公布的《关于政协十二届全国委员会第五次会议第0543号（医疗体育类056号）提案答复的函》说明，由于申报的医疗机构缺乏科学规范的临床研究结论和循证依据支持，原国家卫生计生委并未批准任何医疗机构开展免疫细胞治疗技术的临床应用^[1]。

2014年10月16日发布的《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》（国卫医发〔2014〕80号）（《临床研究管理办法》）规定，临床研究需实行医疗卫生机构立项审核制度，经医疗卫生机构批准立项的临床研究方可在该机构内实施^[2]。

2015年6月29日，卫计委发布《国家卫生计生委关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》（国卫医发〔2015〕71号）和《限制临床应用的医疗技术（2015版）》(15年限制医技目录)，废止了《09年允许临床应用目录》。《15年限制医技目录》规定，对于未在本目录内，但在《09年允许临床应用目录》内的其他在列技术，按照临床研究的相关规定执行。由于免疫细胞治疗技术未被列入限制目录，因此只能作为临床研究，不得进行临床应用。

2017年12月18日，原国家食药监局颁布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》（食品药品监管总局通告2017年第216号），确定细胞治疗产品可以作为药品开展临床研究、注册申请和产业化生产。

2018年8月13日，NHC重新发布《医疗技术临床应用管理办法》，将医疗技术临床应用从分类分级管理方式变更为“负面清单管理”制度^[3]，明确细胞治疗技术的监督管理不适用该规定^[4]，不以产品上市为目的的体细胞治疗技术已经明确被禁止直接进行临床应用。同时对利用体细胞治疗技术开展的研究者发起的临床研究 (IIT)按照临床研究进行备案管理。如果该 IIT 涉及的技术未来希望作为产品(药品)进行商业化，则仍然需要在NMPA的监管下进行药品注册及相关的临床试验。

2019年3月29日，NHC发布了《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》（征求意见稿），规定符合相应条件的医疗机构及体细胞治疗临床研究项目，可以在NHC备案，并在备案项目范围内开展临床转化应用。意味着细胞治疗又可以通过备案形式进行临床应用。若该办法实施，在符合NHC相关规定前提下，细胞治疗作为医疗技术将被允许在医疗机构进入转化应用，且医疗结构可提出收费申请而不再停留在不得收费的IIT阶段，不需要按照药品监管审批。

2020年8月26日，NHC作出《国家卫生健康委对十三届全国人大三次会议第4371号建议的答复》，“干细胞、免疫细胞等细胞制剂具有明显的药品属性。国家药品监管部门已经为相关制剂通过药品审批制定配套政策，审批后可以迅速广泛应用，既有利于保障医疗质量安全，又有利于产业化、高质量发展”^[5]。

2023 年 5 月 9 日，国家卫健委科教司发布《体细胞临床研究工作指引(征求意见稿)》(《征求意见稿》)，相较于《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(征求意见稿)》，本次《征求意见稿》中没有转化应用的相关的规定，而是明确不得向受试者收取或变相收取研究费用。由此可以看出，NHC更倾向于禁止体细胞治疗技术在作为药品上市之前向患者/受试者收取费用。

三、CGT治疗IIT应遵循的监管要求

如前所述，NHC对CGT治疗技术的监管态度日趋明朗，偏向于将其作为非以上市为目的的IIT研究进行监管。在此背景下，CGT治疗的IIT须遵守以下（但不限于）监管要求：

1. 《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》

于2014年10月16日发布的《临床研究管理办法》规定，临床研究是指在医疗卫生机构内开展的所有涉及人的药品（含试验药物）和医疗器械（含体外诊断试剂）医学研究就新技术的临床应用观察等^[6]。免疫细胞治疗的IIT属于“临床研究”范畴，需要符合《临床研究管理办法》的规定。但是由于《临床研究管理办法》历史较为久远，其并未对细胞治疗有规定明确的指引。

2. 《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》

于2021年9月9日发布并在北京、上海、广东、海南先行试点实施的《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》规定：“非产品研制的体细胞临床研究参照《干细胞临床研究管理办法（试行）》管理^[7]”，即试点地区的医疗机构若开展非注册细胞治疗临床研究须参照适用《干细胞临床研究管理办法（试行）》。

3.《体细胞临床研究工作指引（征求意见稿）》

（1）与临床试验的关系

《征求意见稿》规定，“虽然体细胞临床研究的成果有可能对进一步的体细胞治疗产品和技术开发提供科学支持，但体细胞临床研究管理不是，也不能代替药物临床试验管理”。相比于此前的相关规定，《征求意见稿》仅将IIT作为“科学支持”，而未明确IIT成果是否可以用于药品注册，而药监局在监管时如何适用还有待观察：

规定名称	相关内容
干细胞临床研究管理办法（试行）	依据本办法开展干细胞临床研究后，如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究成果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。
体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（征求意见稿）	对符合药品注册有关技术要求、药物非临床研究质量管理规范以及临床试验质量规范等相关规定的，可按药品管理的有关程序申请临床试验，已获得的研究数据可以提交用于药品评价。

（2）体细胞治疗的定义

《征求意见稿》规定：“应用人的自体、同种异体或异种（非人体）的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法”。“干细胞治疗”和“体细胞治疗”是什么关系？《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》中将造血干细胞列举作为细胞治疗中体细胞的一种；《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》中将“干细胞治疗”和“体细胞治疗”进行了分别规定。据此，各规定莫衷一是，期待在新规中予以明确。

（3）管理程序

《征求意见稿》规定，体细胞临床研究应当按要求在国家医学研究登记备案信息系统提交并上传信息，具体参照《干细胞临床研究管理办法（试行）》的规定执行，并进一步规定了在信息系统提交上传资料的具体要求。《征求意见稿》对体细胞临床研究管理程序的规定较为简单，监管程序要求并不清晰。

（4）技术要求

关于医疗机构应当具备的技术条件，《征求意见稿》主要从以下几方面提出技术要求：三甲医院、相应诊疗科目与临床试验机构资质；全国重点实验室、国家重大科技基础设施建设单位或具备相应的细胞药物临床试验经验；质量控制、质量授权人制度与审计体系；人员资质与培训要求；学术委员会和伦理委员会、风险管理和不良反应处理机制。

关于临床研究须达到的技术要求，《征求意见稿》主要从基本要求、体细胞制剂、临床前研究、研究方案和伦理合规五个方面作出了要求。

（5）责任主体和核查要求

《征求意见稿》规定，开展体细胞临床研究的医疗机构是体细胞制剂和临床研究质量管理的责任主体，对体细胞临床研究负全面责任。除此以外，《征求意见稿》还明确规定了在自行制备和由合作机构制备试剂两种情况下，医疗机构作为全面责任人应当负有质量管理责任。同时，国家和省级NHC将对体细胞临床研究机构和研究进行抽查、专项检查或有因检查，必要时对提供体细胞制剂的制备机构进行延伸检查。

（6）利益冲突管理

根据《征求意见稿》的规定，涉及利益冲突主体包括研究机构、研究者和细胞制剂提供方，并就研究者的经济利益冲突进行了说明，研究者持有细胞技术的专利、持有制剂机构股票或担任职务、领取报酬或曾经获得过较大的研究资助等，均可能构成经济利益冲突，但不包含使用研究成果撰写论文。此外，《征求意见稿》规定，研究者的配偶、子女、父母和兄弟姐妹等直系亲属也应纳入利益冲突管理。《征求意见稿》规定，利益冲突人员原则上不得作为负责人或主要研究人员，无法回避的需要配备无利益冲突研究人员共同实施研究，并聘请独立的临床研究监查员。研究人员在申报、结题和论文发表时也应当进行利益冲突披露，披露信息会被审核人员、管理部门和同行对研究科学性和可靠性作出判断。

结语

CGT治疗领域依然是炙手可热的生物医药研究方向，我国该领域的创新研究也在不断发展。与此同时，我国的药监部门和卫健委部门也正在适应技术和研究的变化，相应制定CGT产业和监管政策，加快确定CGT治疗领域的监管模式。然而囿于CGT领域发展变化快的特点，相信在大的监管框架下，具体的监管制度同时将不断优化和升级。

注释

[1]http://www.nhc.gov.cn/wjw/tia/201801/43e9ca842b9a4f24b391f521aeb76feb.shtml

[2]《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》第九条。

[3]《医疗技术临床应用管理办法（2018）》第五条。

[4]《医疗技术临床应用管理办法（2018）》第四十七条。

[5]http://www.nhc.gov.cn/wjw/jiany/202102/3abb1422390f4a57b7913e85a4ca9d14.shtml

[6]《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》第二条。

[7]《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》第四十七条。

作者简介

周善良

北京德和衡（上海）律师事务所合伙人

业务领域：投融资并购、境内外资本市场