十五种罕见疾病，药研新进展 | YAO闻快讯
1 | GM1神经节苷脂贮积症 |
AXO-AAV-GM1的临床研究完成首名患者给药
图片：Axovant官网
Axovant基因疗法公司（Axovant Gene Therapies Ltd.）最近宣布，研究性基因疗法AXO-AAV-GM1（也被称为AAV9-GLB1）治疗GM1神经节苷脂贮积症（GM1 gangliosidosis）的临床研究完成首名患者给药。到目前为止，该患者没有出现与静脉注射载体相关的并发症，并继续由医生随访。GM1神经节苷脂贮积症是一种因GLB1基因突变造成β-半乳糖苷酶生产受损而导致的进行性、致命性儿童溶酶体贮积症，目前还没有获批的治疗方法。Axovant公司预计将于2019年下半年公布AXO-AAV-GM1临床项目的初步数据，并在2019年全年持续招募参与者。
AXO-AAV-GM1通过腺相关病毒（AAV）载体递送GLB1基因的功能性拷贝，目标是恢复β-半乳糖苷酶活性以治疗GM1神经节苷脂贮积症。在鼠科动物和一种自然发生GM1神经节苷脂贮积症的猫科动物模型中进行的临床前研究，支持AXO-AAV-GM1提高β-半乳糖苷酶活性、减少GM1神经节苷脂积聚、改善神经肌肉功能和延长生存期的能力。
2 | 黏多糖贮积症 |
ABO-101的1/2期临床试验完成第二组首名患者给药
图片：Abeona官网
Abeona Therapeutics公司近日宣布，ABO-101治疗黏多糖贮积症IIIB型（MPS IIIB，Sanfilippo综合征B型）的1/2期临床试验已经完成组1患者给药，并进行了组2首名患者的治疗。预计将于2019年下半年公布中期数据。Abeona公司正在美国和西班牙招募合格的MPS IIIB患者，预计今年将在全球范围内启动更多站点，以加快招募速度。
ABO-101是一种新型基因疗法，目前处于1/2期开发阶段，用于治疗MPS IIIB。MPS IIIB是一种罕见的溶酶体贮积症，主要影响中枢神经系统（CNS），尚无获批的治疗方法。Abeona公司在美国拥有ABO-101的快速通道和儿科罕见病资格认定，在美国和欧盟拥有孤儿药资格认定。
3 | 遗传性血管性水肿 |
3期APeX-2试验达到主要终点
图片：BioCryst官网
BioCryst Pharmaceuticals公司前不久宣布，每日一次口服BCX7353预防遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE）发作的随机（n = 121）、双盲、安慰剂对照、3期APeX-2试验达到两个剂量水平（110mg和150mg）的主要终点，与安慰剂相比，150mg剂量降低患者发作率达44%（p < 0.001）。APeX-2的结果支持向FDA提交新药上市申请（NDA）。BioCryst公司计划2019年第四季度向FDA提交NDA，并向欧洲药物管理局（EMA）提交上市许可申请（MAA）。
APeX-2是一项随机、双盲、安慰剂对照、3臂试验，测试每日口服一次BCX7353（110mg和150mg）预防HAE发作的效果。该试验在美国、加拿大和欧洲招募了121名1型和2型HAE患者。BCX7353是BioCryst公司发现的一种新型、每日口服一次的选择性血浆激肽酶抑制剂，目前处于临床研究后期，用于预防和治疗HAE患者的血管性水肿发作。BCX7353在3期APeX-2和2期APeX-1试验中整体安全，耐受性良好。
4 | 先天性肌营养不良症 |
Santhera公司与巴塞尔大学生物中心合作基因疗法
Santhera Pharmaceuticals公司宣布与巴塞尔大学生物中心（Biozentrum of the University of Basel）建立合作，共同推进LAMA2缺陷先天性肌营养不良症（LAMA2-deficient congenital muscular dystrophy，LAMA2 MD或MDC1A）基因疗法研究。该项目由瑞士创新机构Innosuisse提供的公共创新资金支持。Innosuisse和Santhera将共同投资120万瑞士法郎用于这项临床前研究合作。
Santhera公司与巴塞尔大学生物中心Markus Rüegg教授建立了合作。Rüegg教授开创了一种新的LAMA2 MD基因疗法。专门设计的小蛋白质域（连接蛋白）的同时转基因表达，有助于克服LAMA2 MD小鼠模型中肌肉纤维的结构和功能丢失，展示出疾病修饰潜力的强大临床前证据。先天性肌营养不良症（Congenital muscular dystrophies，CMDs）是一类遗传性神经肌肉疾病，其特征是早发性肌无力和低张力，并伴有肌肉活检显示的相关营养不良。进展性肌无力、关节挛缩和呼吸功能不全是大多数CMDs的特征。LAMA2 MD是CMD最常见的形式之一。
5 | 纯合子家族性高胆固醇血症 |
PDS-2™系统的注册试验获得积极数据
HDL Therapeutics公司前不久宣布，研究性急性医护设备PDS-2™系统治疗纯合子家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH）患者的注册试验获得积极结果。在这项为期7周的非盲、多中心研究中，研究人员针对6名HoFH患者评估了每周连续输注自体选择性去脂化前β（preβ）HDL-富集血浆对冠状动脉粥样硬化（冠状动脉壁上的斑块沉积物团块）的影响。
“动脉粥样硬化群体已经研究高密度脂蛋白靶向疗法超过10年了，终于开发出一种疗法，正在等待FDA的审查，”HDL公司董事长兼首席执行官Michael Matin说，“FDA已经接受了我们的审查申请，我们期待尽快将这种疗法带给HoFH患者。”HoFH是一种罕见的遗传性脂蛋白代谢紊乱疾病，是家族性高胆固醇血症中最严重的形式，如果不进行治疗，则可能导致心脏事件或猝死。HoFH通常在婴儿期或儿童期被诊断。PDS-2系统是一种疾病修饰疗法，使用患者自身血浆来加速从冠状动脉粥样硬化斑块中去除多余脂质。
6 | 天使综合征等 |
NNZ-2591在罕见神经发育疾病模型中显示出积极结果
继2019年2月宣布对Phelan-McDermid综合征（PMS）Shank3模型的积极作用后，Neuren Pharmaceuticals公司最近宣布，NNZ-2591在额外两种神经发育障碍——天使综合征（Angelman syndrome，AS）和皮特霍普金斯综合征（Pitt Hopkins syndrome，PTHS）——临床前模型中显示出积极结果。Neuren公司预计这些适应证都符合孤儿药资格认定的标准。
AS是一种因15号染色体上泛素蛋白连接酶E3A（UBE3A）基因缺失或突变引起的神经发育疾病，估计发病率为1/15000，无性别差异。PTHS是一种因18号染色体上TCF4基因缺失或突变引起的神经发育疾病，发病率尚不清楚，据估计可能为1/11000。NNZ-2591已经在帕金森病、中风、创伤性脑损伤、周围神经病、脆性X综合征、PMS、AS、PTHS、记忆障碍和多发性硬化的临床前模型中显示出疗效。
7 | 自身免疫性溶血性贫血 |
Fostamatinib的3期临床试验招募首名患者
图片： clinicaltrials.gov
Rigel Pharmaceuticals公司前不久宣布，fostamatinib disodium hexahydrate（fostamatinib）治疗温抗体型自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）的关键3期临床试验招募首名患者。该试验方案要求招募大约80名患者参与为期24周的研究，预计2021年初公布顶线结果。
Fostamatinib已在美国上市，商用品为TAVALISSE®（fostamatinib disodium hexahydrate），是首个和目前唯一适用于治疗对之前疗法应答不足的慢性特发性血小板减少性紫癜（ITP）患者的脾酪氨酸激酶（SYK）。AIHA是一种人体免疫系统产生抗体破坏自身红细胞的罕见、严重血液病。迄今为止，还没有获批的AIHA疾病靶向疗法，患者存在未满足医疗需求。
8 | 阵发性睡眠性血红蛋白尿症 |
ACH-4471联合eculizumab的2期试验获得积极的中期数据
图片：Achillion官网
Achillion Pharmaceuticals公司前不久报告了来自2期阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）试验的中期数据，该试验主要评估口服小分子因子D抑制剂ACH-4471联合静脉eculizumab的安全性和有效性。Achillion公司首席医疗官Steven Zelenkofske评论道：“我们期待今年夏天完成2期试验，并与监管机构进一步讨论。在完成监管讨论后，我们希望2020年上半年启动ACH-4471与C5抑制剂的3期PNH联合试验。”
PNH被认为是由一种突变引起的，这种突变会导致通常存在于红细胞上、与补体系统相互作用的受体缺失。由于PNH红细胞表面关键受体（CD55和CD59）缺乏，补体系统会将这些细胞视为外来物，并通过循环系统中（血管内）和肝脏或脾脏（血管外）中的溶血将其破坏。
9 | 瓜氨酸血症、甲基丙二酸血症 |
mRNA疗法有潜力治疗罕见代谢紊乱疾病
图片：Translate官网
Translate Bio公司前不久在美国基因与细胞疗法学会（ASGCT）年会上公布的临床前结果显示，mRNA疗法有潜力治疗尿素循环障碍（UCDs）和有机酸血症（OAs）。展示的标题为：“利用脂质纳米颗粒（LNP）封装的信使RNA疗法（MRT）治疗代谢紊乱”。
报告中总结了来自3种代谢紊乱小鼠模型的实验发现，包括鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）缺乏症、精氨酸琥珀酸合成酶（ASSI）缺乏症（瓜氨酸血症）和甲基丙二酸血症（MMA），每种疾病都是由特定酶缺乏引起的。来自这些研究的数据表明，封装在LNP中的mRNA可以通过静脉给药成功递送到肝脏，从而产生所需的酶。从这3种疾病特征性的代谢异常得到减少、预防或正常化来看，在每种疾病模型中所产生的酶都是有功能的。
10 | 特发性肺纤维化 |
RVT-1601的2b期试验完成首名患者给药
图片：Respivant官网
Respivant Sciences公司前不久宣布，RVT-1601治疗特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者持续咳嗽的2b期SCENIC试验完成首名患者给药。RVT-1601是一种具有多效免疫调节活性的肥大细胞稳定剂专利吸入配方，通过专利电子雾化器设备直接递送到肺部。IPF是一种进行性肺病，目前无法治愈，患者死亡或需要移植的中位时间为3-5年。
在之前治疗24名IPF咳嗽患者的2a期临床试验中，RVT-1601耐受性良好，统计上显著和临床上有意义地降低咳嗽频率。SCENIC是一项包括180名患者的2b期临床试验，正在美国、加拿大和欧洲招募符合条件的患者，将进行3种不同剂量的RVT-1601治疗，为期12周，并与安慰剂比较。Respivant公司还宣布推出新的网站（IPFCough.com）为IPF患者及其护理人员提供资源，并继续增加对IPF患者咳嗽问题的关注。
11 | Graves眼病 |
IMYT-1401的2a期试验开始给药
图片：roivant.com
Immunovant公司最近宣布，IMVT-1401治疗中重度Graves眼病（Graves’ ophthalmopathy，GO）患者的非盲、单臂、2a期ASCEND-GO 1试验开始给药。IMVT-1401是一种新型全人单克隆抗体，可选择性结合并抑制新生儿Fc受体（FcRn），设计为皮下注射给药。Graves眼病也被称为甲状腺眼病，是一种影响眼睛周围肌肉和其他组织的自身免疫性疾病。据估计，北美和欧洲的年发病率为女性16/10000，男性2.9/100000。
在ASCEND-GO 1试验中，预计8名患者将接受6次（每周一次）IMVT-1401皮下注射：前两次680 mg，后4次340 mg。这项临床试验的主要终点是安全性和耐受性。Immunovant公司已经获得在美国、加拿大、墨西哥、欧盟、英国、瑞士、中东、北非和拉丁美洲开发、制造和商业化IMVT-1401的授权。此外，IMVT-1401还在进行治疗重症肌无力的2a期临床开发。
12 | 克罗恩病 |
Entyvio®在日本获批治疗
武田制药前不久宣布，Entyvio®（通用名：vedolizumab）获得日本厚生劳动省批准增加一种适应证，用于治疗中重度克罗恩病（Crohn’s disease，CD）成人患者。2018年7月，Entyvio在日本获批治疗中重度溃疡性结肠炎成人患者。
据估计，目前日本有超过4万名CD患者。CD是最常见的炎症性肠病之一，其特征是慢性、复发、缓解、炎症，主要发生在小肠和大肠。常见症状是腹泻、腹痛、发烧、体重减轻和营养不良。CCT-001是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、并行组临床试验，研究vedolizumab诱导和维持治疗的有效性，涉及157名日本中重度CD患者。
13 | X-连锁低磷酸血症 |
新药可减轻罕见肌肉骨骼疾病症状
新研究显示，一种与印第安纳大学医学院研究人员合作开发的药物，能够缓解一种罕见肌肉骨骼疾病的症状，比传统疗法明显更有效。研究结果发表于《柳叶刀》杂志。X-连锁低磷酸血症（X-linked hypophosphatemia，XLH）是一种导致佝偻病和骨软化症的磷酸盐消耗性疾病，会造成患者身材矮小、腿部弯曲、牙齿脓肿和骨骼疼痛。这种罕见遗传病发病率为1/20000。
研究人员在全球16个研究中心（包括美国、加拿大、英国、瑞典、澳大利亚、日本和韩国）招募了61名1-12岁儿童。这些儿童被随机分为两组，一组接受Burosumab两周一次注射，另一组接受每日几次口服磷酸盐和活性维生素D的传统疗法治疗。Burosumab于2018年4月获得FDA批准。主要结果是X光片显示的佝偻病改善，由不知道参与者所属治疗组的放射科医生进行评分。研究人员计划继续研究Burosumab的长期作用，包括对所治疗儿童成年后身高的影响，以及能否减少对矫正弯曲腿手术的需要。
14 | 22 q11.2缺失综合征 |
Zygel™的2期试验启动
图片：Zynerba官网（Upcoming Milestones）
Zynerba Pharmaceuticals公司最近宣布，启动2期INSPIRE试验，评估Zygel™（ZYN002大麻二酚凝胶）治疗22q11.2缺失综合征（22q11.2 Deletion Syndrome，22q）患儿行为症状的安全性、耐受性和有效性。预计2020年上半年公布顶线数据。
22q是继唐氏综合征之后第二常见的染色体疾病，是由22号染色体的一小段缺失引起的。缺失发生在染色体的中间位置，即q11.2。该病被认为是一种中线疾病，症状包括典型的上颚异常、心脏缺陷、免疫功能障碍、食管/胃肠道问题，以及使人衰弱的神经精神和行为问题。据估计，22q的活产儿发病率为1/6000-1/3000。
15 | 婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症 |
FDA批准ABO-202的新药临床研究申请
图片：Abeona官网
Abeona Therapeutics公司最近宣布，在FDA批准其新药临床研究（IND）申请后，启动新型、一次性基因疗法ABO-202治疗婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症（CLN1）的1/2期临床试验。将在今年晚些时候提供有关临床试验时间安排的信息。ABO-202是一种一次性AAV基因疗法，设计为使细胞能够产生正常PPT1酶，这对溶酶体功能的正常发挥非常关键。ABO-202已经获得FDA的孤儿药和儿科罕见病资格认定，以及欧盟的孤儿药资格认定。
CLN1病也被称为婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症或婴儿型巴腾病，是一种进展迅速的罕见溶酶体贮积症，目前没有获批的治疗方法。该病主要影响中枢神经系统，患者通常在出生后一年内出现视力障碍（逐渐失明）、进行性运动和认知衰退、癫痫发作并最终早亡。
参考来源：
1.https://roivant.com/axovant-announces-dosing-of-first-patient-in-clinical-program-for-axo-aav-gm1-a-novel-gene-therapy-for-gm1-gangliosidosis/
2.https://investors.abeonatherapeutics.com/press-releases/detail/155/abeona-therapeutics-treats-first-patient-in-second-cohort
3.http://ir.biocryst.com/news-releases/news-release-details/biocrysts-oral-bcx7353-meets-primary-endpoint-phase-3-apex-2
4.http://www.santhera.com/investors-and-media/news-and-media-center/press-releases（PDF）
5.https://pipelinereview.com/index.php/2019051671276/More-News/HDL-Therapeutics-Announces-Positive-Data-From-Registration-Trial-of-PDS-2-System-in-Homozygous-Familial-Hypercholesterolemia.html
6.http://www.neurenpharma.com/irm/content/asx-announcements.aspx?RID=8（PDF版）
7.https://ir.rigel.com/news-releases/news-release-details/rigel-enrolls-first-patient-phase-3-clinical-trial-fostamatinib
8.http://ir.achillion.com/news-releases/news-release-details/achillion-reports-positive-interim-data-ach-4471-phase-2
9.https://www.globenewswire.com/news-release/2019/04/29/1811295/0/en/Translate-Bio-Announces-Oral-Presentation-of-mRNA-Therapeutics-in-Models-of-Metabolic-Disorders-at-the-American-Society-of-Gene-and-Cell-Therapy-ASGCT-Annual-Meeting.html
10.https://roivant.com/respivant-sciences-announces-dosing-of-first-patient-in-phase-2b-trial-of-rvt-1601-for-the-treatment-of-persistent-cough-due-to-idiopathic-pulmonary-fibrosis/
11.https://roivant.com/immunovant-initiates-dosing-in-ascend-go-1-a-phase-2a-trial-of-imvt-1401-in-patients-with-graves-ophthalmopathy-go/
12.https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2019/entyvio-vedolizumab-approved-in-japan-for-the-treatment-of-patients-with-moderately-to-severely-active-crohns-disease/
13.https://www.news-medical.net/news/20190520/New-drug-could-alleviate-symptoms-of-rare-musculoskeletal-condition.aspx
14.https://zynerba.com/zynerba-pharmaceuticals-announces-initiation-of-phase-2-trial-of-zygel-in-22q11-2-deletion-syndrome/
15.https://investors.abeonatherapeutics.com/press-releases/detail/156/abeona-therapeutics-announces-fda-clearance-of
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