95后博士，与他的“黑白无声电影”！
编者按
他是科幻迷，也是病毒敌手；闲暇时刻《三体》百看不厌，科研时间攻坚克难拍摄数千部“病毒电影”。本期，跟随国晓薇一起，走进国科大2018级生物物理专业硕博连读生黄翠清的两个世界，看他如何在宏大的科幻宇宙与微观的病毒世界中穿梭。
95后黄翠清的生活里，有两个世界。
一个世界里满溢着放眼未来的青春气息。作为科幻迷，“《三体》小说我百看不厌，那个宏大深邃的世界召唤着我进行当下的思考”，黄翠清在爱好中感受个体之智推动世界改变的蓬勃力量。
另一个世界由移液器、凝胶排阻色谱、液氮罐、冷冻制样仪、电子显微镜、计算机阵列等构成，借助这些设备，国科大2018级生物物理专业硕博连读生黄翠清走进充满病毒与蛋白质的微观生物世界。作为中国科学院生物物理所生物大分子国家重点实验室章新政课题组的一员，这位元气少年对委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）这一对人类生命安全具有极高威胁的“杀手”展开“围追堵截”。
科幻迷与病毒敌手，宏大与微观，传达出科研有生新力量的“破壁”特质。在那里，黄翠清的思维和创意以一个个病毒和蛋白颗粒为原点，向外发散、延展，探寻观察病毒结构与运作的极致边界。
黄翠清在进行冷冻制样
那个世界远比想象中的复杂
黄翠清和病毒的“缘分”，从2018年开始。那年，他在雁栖湖校区参加完集中教学后进入国科大博士生导师、中科院生物物理所研究员章新政课题组。
“仿佛来到了一个全新的世界！”黄翠清感叹自己初入课题组的懵懂。本科阶段主要进行理论学习，仅接触过昆虫病原线虫、人造血管材料等方面的实验。
那时，黄翠清还不知道，在类似委内瑞拉马脑炎病毒在内的甲病毒家族中，还有多少未知的事情等待他们“追根摸底”。
委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）属于BSL3级危险的甲病毒家族，通过蚊子以及气溶胶传播，可感染马类和人类，引发进行性中枢神经疾病和并发症，严重可导致死亡。自1935年发现以来，已经有过多次爆发，可以说是一枚威胁全球健康的“定时炸弹”。
2020年底，一篇Nature文章证实了委内瑞拉马脑炎病毒入侵宿主的受体为LDLRAD3，而VEEV病毒和VEEV病毒与受体结合的高分辨率三维结构，以及结合的具体分子机制尚不清楚。章新政带领课题组随即与兄弟高校课题组就此展开紧密合作，主要负责冷冻制样、电镜筛查、样品优化、数据收集、结构解析和搭建模型等。
2018年，课题组开发了冷冻电镜重构技术——分块重构算法，解析了第一个准原子分辨率甲病毒（辛德毕斯病毒SINV）结构，在业内获得广泛关注。也因为这件事，黄翠清进一步聚焦到了委内瑞拉马脑炎病毒。
面对这个全新又陌生的病毒敌手，黄翠清没想太多：“一定会战胜它。”
2019年教师节课题组集体合影（黄翠清为后排右一）
“这些都与我有关”
针对甲病毒家族的研究主要有两方面难点：一方面病毒具有高致病性，属于BSL3危险病毒，拿到完整的病毒粒子较为困难；另一方面，甲病毒大小达70-80 nm，具有囊膜，结构上有较大柔性，在冷冻制样和数据计算上要求很高。
此外，病毒对于外界环境也十分敏感，温度、湿度、盐浓度、缓冲液的pH都可能影响病毒的状态，不合适的条件可能会导致病毒破碎、皱缩、融膜、重叠甚至是病毒表面刺突蛋白脱落。“一个完整且完好的病毒粒子安静地呆在两三百纳米的非晶冰中，也是可遇不可求的。”黄翠清说。
在冷冻电子显微镜下，黄翠清能够看到的病毒粒子并不是多姿多彩的，而是统一的黑白照片：“准确地说是一个个32帧的‘黑白无声电影’，每一部‘电影’都述说着相似却又不同的生物学故事。这样的‘电影’我一共拍摄了6624部（VEEV+病毒受体）+2842部（VEEV）。”
从这些“电影”中，黄翠清找到每个平凡的病毒粒子身影，在二维平面上进行分类，选择清晰且形象饱满的颗粒再进行三维分类，从中角逐出“参演”病毒与受体大电影的主角，最后带上合适的“面具”和“服装”闪亮登场。
黄翠清使用冷冻电镜进行样品筛选与数据收集工作
黄翠清还记得第一次针对这一项目开组会时，章新政告诉大家的话：“最近VEEV的受体终于鉴定出来了，对于病毒-受体的结构研究刻不容缓，这是甲病毒研究领域的前沿，希望大家脚踏实地，一马争先！周末的时间也要利用好，我会一直陪着你们的。”
正值新冠疫情肆虐之时，联想到这个病毒也有可能像新冠一样威胁全球生命健康。黄翠清决心分秒必争，早日解析出VEEV与其受体的结构，阐明其分子机制。于是，2021年春节期间，他选择留守实验室，除了吃饭睡觉，都泡在电镜室和计算机房。
对于病毒样品冻样来说，冰层越薄，电镜成像可以收集的高分辨率信息越多。课题前期样品冻层过厚，无法解析其高分辨率结构。繁忙运作的电镜机白天使用时间紧张，黄翠清便选择利用晚上时间在电镜机上筛选不同的冻样条件。无数个实验室夜晚，他反复尝试了多种冻样条件，最后用NiTi合金铜网上在Vitrobot冻样仪筛选出合适的样品。
通过结构分析，课题组鉴定了LDLRAD3-D1与VEEV结合的关键氨基酸残基，并利用定点突变实验验证了结构中观察到的关键相互作用位点。同时，他们发现其中LDLRAD3-D1第41位氨基酸的突变具有作为VEEV高效抑制剂的潜能。此外，该结构首次揭示了甲病毒家族突刺糖蛋白和核衣壳蛋白相互作用详细分子基础，并纠正了早期基于低分辨结构的一些错误认知。
遇到棘手困难时，黄翠清总是敢于表达交流，因此也能及时得到前辈的帮助，渐渐找到了科学研究的门路。2021年10月14日，他合作解析了VEEV与病毒受体LDLRAD3结构，是目前为止，甲病毒家族最高分辨率的结构，实现了对于VEEV与其受体LDLRAD3的机制探讨，并申请了相关专利。这篇论文撰写完成后，发表在Nature上。
论文部分页面
科研与生活从不矛盾
科研生活并不是两耳不闻窗外事的苦修，留心捕捉有趣点滴事半功倍。章新政希望他的学生“做社会需要的人”，会生活、爱运动、会恋爱，最重要的是按自己的意愿在与时代共振中生活。
生活是一切的基础，鲜活有趣的心态心智才是社会创新的源动力所在。对于黄翠清来说，休闲时光中的科幻体验是对科学认知的充电，在宏观空间和微观世界的交互里，他眼中的科研与社会需要和时代情绪贴得更近了。
黄翠清在司马台长城
但生物物理却给他完全另一种感觉，不仅题目本身是简洁的，解题到最后，大部分看似复杂的问题都可以指向一个个简单的原子。“就像细胞增殖，一分二，二分四，越来越多，越来越复杂；但是物理是，你学得越多，最终统一到很少的几个公式，反而变得越少。”他说，“就像万物之始，大道至简，或者说less is more。”
在与微观世界对话时，看见更多，则自由更近。“不断清晰的生物结构，也许会看到更多未知的图景，却也帮助我们找到更多对抗危险的路径，锻造更强大的人类智慧。”黄翠清说。
病毒世界与科幻宇宙有着相似的吸引力，折射着生活棱镜的多彩光芒，一同前行。
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出品/融媒体编辑部
文字/脱畅
图片/受访者提供
美编/谢午阳
责编/刘阁
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