生产仅1天！Myeloid LNP-mRNA体内制备细胞疗法完成首例患者给药，超越传统CAR-T
来源：医麦客
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2023年9月12日，Myeloid Therapeutics在晚期或转移性上皮肿瘤的1期研究中，完成了MT-302的首例患者给药。MT-302是一款靶向TROP2的mRNA疗法，其使用LNP在髓系细胞中特异性表达TROP2靶向CAR，继而激活髓系细胞的抗癌活性。
MT-302的首次人体给药代表了实体瘤新疗法发展的重大进步，特别是那些来自上皮组织的肿瘤。与传统的CAR-T细胞疗法不同，Myeloid的方法侧重于在体内用现成的mRNA编码CAR技术对免疫细胞进行编程。在临床前模型中，用MT-302治疗已经证明了单药治疗的活性，证实了在没有T细胞的情况下重编程骨髓细胞的活性。
由于TROP-2在多种肿瘤组织中表达水平显著高于正常组织，且具有内吞能力的特点，是ADC药物开发的良好靶点。不过Myeloid认为，MT-302比TROP2-ADC方法更具优势，不仅通过结合直接靶向TROP2，并添加免疫刺激，引发针对肿瘤新抗原的适应性免疫反应，这种免疫反应对于持续的免疫监测和预防肿瘤复发至关重要。Myeloid正在利用先天免疫系统的力量来克服CAR-Ts治疗实体肿瘤的许多观察到的局限性。
值得一提的是，今年5月底，Myeloid宣布已完成7300万美元A2轮融资，获得资金将用于支持在研细胞疗法MT-101和MT-302的开发。此前，该公司于2021年1月完成5000万美元A轮融资并走出隐身模式，A轮总融资额为12300万美金（约为8.7亿人民币），后续与PrimeMedicine（刘如谦联合创办）、AcuitasTherapeutics达成合作。
▲ Myeloid 管线（图源：Myeloid官网）
MT-101是该公司使用mRNA工程化改造的CD5靶向CAR单核细胞疗法（CAR-M），该疗法基于专有的ATAK™平台，旨在利用髓细胞渗透到肿瘤中的能力，提升抗肿瘤活性，并可靶向吞噬外周组织中的肿瘤细胞。此外，MT-101已经在治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者的1/2期临床试验中完成首例患者给药。
Myeloid的三大技术平台
在实体瘤治疗方面，实体瘤的肿瘤微环境在促进肿瘤生长和增殖的同时，对细胞产品造成了免疫抑制。此外，由于缺乏参与T细胞渗透到肿瘤组织中的趋化因子表达，以及实体瘤中存在致密的纤维化基质，导致细胞疗法迁移和侵入肿瘤细胞的能力降低。因此，如何突破肿瘤微环境并将将细胞疗法递送到肿瘤病灶是目前实体瘤细胞疗法研发急需解决的重要问题之一，而髓系细胞经常会从血液中迁移到实体瘤中或炎症部位，有望帮助解决细胞疗法递送方面的挑战。
mRNA体内编程技术
Myeloid的新型体内工程平台从公司专有的ATAK™CAR受体库中脱颖而出，可特异性靶向和激活髓系细胞，以引发更广泛的抗肿瘤适应性免疫。通过mRNA-LNP体系对骨髓细胞进行重编程，可引发骨髓细胞在体内的激活和选择性表达，从而在多种冷肿瘤模型中导致有效的肿瘤杀伤，并且这一技术平台已经得到了临床前模型数据的验证。
此外，Myeloid的体内编程旨在提供个性化治疗的最高标准，通过减少患者细胞的体外处理和复杂的新抗原测序，为患者提供益处，同时减少时间和成本。Myeloid平台整合了有效的抗体-抗原结合，以及髓样信号结构域的新组合，多功能性为组合方法提供了一系列有用的信号结构域和免疫细胞类型。
▲来源：Myeloid官网
与Prime Medicine联合开发的基因编辑技术
逆转录转座子（RetroT™）是Myeloid专有的RNA转座中间体介导的基因插入技术，可应用于基因编辑和传递。这项技术依赖于单链mRNA来递送遗传序列和整合酶，提供了以无病毒方式将基因大小的DNA片段递送到基因组中的潜力，其可递送的有效载荷尺寸比目前所有已知的现有基因编辑技术提供的要大。2022年3月，Myeloid与DavidLiu联合创办的Prime Medicine签订了合作协议，以推动RetroT™的开发。
一流的ATAK平台可快速制备
Myeloid的ATAK™平台旨在克服目前细胞疗法存在的局限性，基于该技术平台的的ATAK CAR单核细胞是由先天免疫受体激活的CAR骨髓细胞，可识别和杀死癌症。此外，Myeloid的ATAK™平台使其细胞疗法的生产周期缩短为一天，提升了细胞疗法的可及性。与同种异体移植方法相比，这种方法为患者、合同开发和生产组织(CDMO)提供了显著的优势。
▲来源：Myeloid官网
LNP-mRNA体内制备细胞疗法
mRNA可以提供基因编辑工具的瞬时表达，LNP的装载量也有较大的延伸空间，这给体内基因编辑的实现开启了新的机遇。相较于病毒递送载体， LNP-mRNA系统的瞬时表达使得脱靶风险更小，免疫原性更低，同时可以避免病毒元件可能随机整合进基因组的风险，展现出了极大的应用前景，目前已经在临床前和临床试验中获得应用，多家医药巨头正积极布局于此。
就在去年年初，Moderna与Carisma宣布建立合作关系，将Carisama的工程巨噬细胞技术与Moderna的mRNA和LNP技术相结合，以开发体内嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法。此外，Moderna先后在2021年11月、2023年2月分别于Metagenomi、Life Edit Therapeutics达成关于mRNA 体内基因编辑的研发合作关系。
2023年7月，Cartesian公司首次将基于RNA的BCMA CAR-T细胞（rCAR-T）疗法Descartes-08用于治疗自身免疫性疾病。Descartes-08利用mRNA的特性，用它代替DNA对T细胞重新编程改造，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA不会在T细胞基因组中整合，因此不会随细胞分裂而复制。与传统抗BCMA药物介导适应性免疫反应发挥作用不同，Descartes-08旨在靶向消除所有浆细胞中的BCMA蛋白，能够避免有害自身抗体的产生。
2022年年初，辉瑞也与基因编辑领域的头部企业 Beam Therapeutics达成合作，利用其在mRNA/LNP方面的优势，共同推进肝脏、肌肉和中枢神经系统的罕见遗传疾病的体内碱基编辑疗法。
Intellia公司和再生元制药公司合作在研的 NTLA-2001同样使用LNP进行递送，将靶向TTR基因的sgRNA与编码Cas9蛋白的mRNA递送到患者体内，特异性敲除肝细胞内的TTR基因，进一步实现转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的治疗。该疗法目前已进入1期临床，是mRNA-LNP技术向基因编辑领域渗透的最好案例。
国内远泰生物、优卡迪、济因生物、先博生物等公司已经在mRNA-LNP体内制备CAR-T/NK这一领域有所布局，并已经取得了实质的进展。
结语
由于mRNA-LNP技术功能的多样性和灵活性，使其很容易扩展到个性化疗法中，例如双特异性抗体以及CAR-T细胞治疗等肿瘤免疫疗法，mRNA-LNP双特异性抗体可以克服生产制造方面的挑战和血清半衰期短的缺点，mRNA-LNP CAR-T细胞有可能提高CART细胞治疗的安全性并扩大CAR-T治疗的疾病种类。可见mRNA-LNP技术有望成为未来药物研发和肿瘤疫苗的主要支柱之一，并为肿瘤免疫治疗扩展新的方向，注入了新的活力。
参考资料
[1] https://www.biospace.com
[2] https://myeloidtx.com
[3] 各企业官网E.N.D
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