91%ORR！CD19/CD20 CAR-T完成首例给药，国内红斑狼疮CAR-T进展

IMPT-314是一款靶向CD19/CD20的潜在First-in-class CAR-T产品，利用了一种有效的双特异性CAR和一个4-1BB共刺激结构域结合，旨在限制肿瘤逃逸，提升耐受性和安全性。此前，IMPT-314已经获得美国FDA的快速通道认证。该候选产品的技术是基于加州大学洛杉矶分校（UCLA）副教授伊冯娜·陈博士和临床副教授莎拉·拉尔森医学博士的研究成果。

一项由加州大学洛杉矶分校主导的临床试验结果显示：IMPT-314治疗R/R非霍奇金淋巴瘤患者的总体缓解率（ORR）为91%（10/11），完全缓解率（CR）为73%（8/11），中位无进展生存期为18.2个月；药物安全性良好，无1级以上细胞因子释放综合征，无神经毒性。

ImmPACT Bio研发了一种逻辑回路的CAR-T平台，其专门设计用于解决抗原逃逸、针对健康组织的毒性和免疫抑制肿瘤微环境。这一逻辑回路平台在CAR-T细胞表面表达两种不同的CAR：一种激活性CAR（aCAR），能够靶向肿瘤表面的抗原；另一种抑制性CAR（iCAR），能够靶向在健康细胞中表达，但是在肿瘤中丢失的抗原。这种疗法接触健康细胞时，抑制性CAR会被激活，从而不激活CAR-T疗法，在接触肿瘤细胞时则相反。

▲ 技术平台（图片来源：官网）

另外，ImmPACT Bio还有TGF-β CAR技术平台，它可以模块化地配备肿瘤靶向结合域以生成双特异性“OR-Gate”CAR，重新连接T细胞对TGF-β的应答，从而将这种强效免疫抑制细胞因子转化为T细胞刺激物。单链双特异性CAR在直接靶向肿瘤表面抗原的同时可转换TGF-β信号，使T细胞能够在高度免疫抑制的微环境中也能强有力地清除肿瘤细胞。

这些技术平台也让ImmPACT Bio赢得了诸多投资机构的青睐，其在2020年8月获得1800万美元的A轮融资，在2022年1月完成了1.11亿美元的B轮融资。融资之后，ImmPACT Bio的首席执行官Sumant Ramachandra博士表示将继续推进变革性新一代CAR-T细胞疗法研发管线。

除了IMPT-314外，ImmPACT Bio还有一款IMPT-514，它与IMPT-314是同一种CAR结构，也是靶向CD19/CD20，用于治疗活动性难治性系统性红斑狼疮（SLE），这也是首个用于治疗SLE的双特异性CD19/CD20 CAR-T疗法。今年8月，该疗法已经获批临床。

此前公布的数据显示，研究人员成功利用免疫疾病患者自身的细胞制造了活性产品，IMPT-514在体外显示出强大的自体B细胞杀伤特性和有限的细胞因子分泌，组织和淋巴器官穿透性得到提升，有望重塑免疫反应达到持久缓解的效果。同时，该候选产品的安全性较好。

随着CAR-T适应症的拓展，已有不少企业将视线转移到了自身免疫疾病中的SLE上，国内也有企业正在推进。

药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液是已经获批上市的自体CD19 CAR-T疗法，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）以及治疗经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤（R/R FL）。

今年4月，瑞基奥仑赛注射液用于治疗中重度难治性系统性红斑狼疮的IND获批，药明巨诺联合创始人、董事长兼首席执行官李怡平曾表示，自身免疫性疾病是药明巨诺战略布局的重要方向之一。

亘喜生物的GC012F是一款基于亘喜生物专有的FasTCAR技术平台开发的BCMA/CD19双靶点自体CAR-T细胞疗法，融合了包括FasTCAR“次日生产”在内的多项技术。亘喜生物正开展GC012F的多项临床研究。

今年5月，亘喜生物宣布启动GC012F针对难治性系统性红斑狼疮的IIT临床试验。通过针对两个靶点，GC012F将能更深入、广泛地清除产生自身抗体的B细胞和浆细胞。

另外，值得一提的是，驯鹿生物的合作伙伴Cabaletta Bio在今年4月宣布了CABA-201的IND获得FDA批准，用于治疗活动性狼疮肾炎（LN）或无肾脏受累的活动性系统性红斑狼疮。据悉，这款全人源CD19 CAR-T疗法的CD19序列是由驯鹿生物独家授权的。

而通过这项合作，驯鹿生物将有资格获得最多两款产品，累计约为1.62亿美元的首付款以及潜在开发和商业化里程碑付款和销售分成。同时，驯鹿生物拥有在大中华区使用该许可序列开发Cabaletta产品并将其商品化的优先权。

整体而言，CAR-T疗法正多点开花，除了血液瘤之外，实体瘤、自免疾病等具有更广阔市场的适应症有待发掘，而CAR-T疗法均已经在这些领域取得了初步成果。不过目前仍有诸多挑战还需要攻克，我们也期待其进一步的表现。